SGLT2阻害剤について
今回は糖尿病の新しい薬、SGLT2阻害剤（開発中）を紹介します。SGLT2阻害剤は尿糖を増やすことによって、血糖を下げる薬です。体重も下がります。腎臓が糸球体で血液をろ過する時、血液中のブドウ糖（グルコース）はいったん尿（原尿）に出ます。このブドウ糖は尿細管で再吸収され、最終尿にはブドウ糖が出ない仕組みになっています。このブドウ糖再吸収に関わっているのが、Na-グルコース共輸送体2：SGLT2です。SGLT2阻害剤はこのSGLT2を抑える薬です。
SGLT2に生まれつき異常がある人がいますが、尿糖以外に大きな問題がありません。ですから、SGLT2を抑えても大きな副作用は出ないだろうと予想されています。
SGLT2阻害剤はもうすぐ使えそうです。ヨーロッパでは、昨年11月にダパグリフロジンが承認されました。米国では今年の4月にカナグリフロジンが承認されました（ダパグリフロジンは米国では不承認：発がん性の検討が不十分との理由）。我が国ではイプラグリフロジンが3月に申請されています。
開発には日本の会社が結構頑張っていて、カナグリフロジンは田辺三菱製薬、イプラグリフロジンはアステラス/寿製薬が創薬しています（ダパグリフロジンは、ブリストル・マイヤーズスクイブ/アストラゼネカ）。SGLT2阻害剤の主な副作用は尿糖増加による感染症（膣炎、膀胱炎）、尿量増加に伴う脱水症状です。
平成25年4月11日
追記：
SGLT2阻害薬は、田辺三菱製薬の人たち（荒川さん他）が基礎的研究を行いました（平成26年度日本薬学会創薬科学賞を受賞）。そこに大阪大学の金井先生がSGLT2遺伝子のクローニングを発表し、一気に製薬競争が始まりました。
地中海食と心血管疾患：PREDIMED研究
最後にPREDIMED研究（NEJM2013）をご紹介します。前回にご紹介したPREDIMED-Reusは1施設だけでしたが、これはスペイン内多施設です。主要エンドポイントは心血管イベント（心筋梗塞、脳卒中、心血管死）です。リヨン研究と違って一次予防です。まだ起こしていない疾患の予防が一次予防、再発予防が二次予防です。
対象は55-80歳、7447人（女性57％）と多人数です。前回同様、低脂肪食、地中海食オリーブ油群、地中海食ナッツ群の３群の比較です。4.8年観察した時点で、心血管イベントは低脂肪食群に比べて地中海食オリーブ油群で0.70（0.54-0.92）、地中海食ナッツ群で0.72（0.54-0.96）に減少していました。
実際に摂っていたオリーブ油の量は50ｇ（=55ml）/日、１週間に１Lのオリーブ油は彼らにとっても無理だったようです。
この研究の残念なことは、低脂肪食が本当の低脂肪食でないことです。脂肪の摂取量が全エネルギーの39％（開始時）〜37％（終了時）と高いのです。また、低脂肪食では脂肪の多い魚を摂らないよう勧めています。魚油には動脈硬化を予防する効果がありますので、これも問題かもしれません。低脂肪食との比較は、実際は典型的西洋食との比較でしょうか？日本人にとっては日本食と地中海食の比較が欲しいところです。
平成25年3月27日
地中海食と糖尿病
２型糖尿病累積発症リスク（多変量で補正）は、地中海食の低スコア（0-2）の人を「１」とすると地中海食の高スコア（7-9）の人は0.17（0.04-0.72） でした。この地中海食スコアは前回お示しした地中海食の特徴９項目の合計点数です。地中海食的な食事を摂っている人は糖尿病の発症が1/6に減るという成績です。
最近、介入研究が発表されました（Diabetes Care 2011、PREDIMED-Reus研究）。大掛かりなPREDIMED研究の中で、ブドウ糖負荷試験を行っていた１施設の結果です。55-80歳の418人が参加しています。
低脂肪食群、地中海食オリーブ油群、地中海食ナッツ群の３つの比較です。地中海食オリーブ油群はオリーブ油（エクストラバージン）を１週間で１L、地中海食ナッツ群はナッツ類を１日30ｇ摂るように指導しています。
積極的なカロリー制限、減量指示はありません。地中海食群では、さらに地中海食スコアをあげるために、(1) オリーブ油の豊富な摂取、(2) 果物、野菜、豆類、魚の積極的摂取、(3) 肉類を減らす、(4) トマト、にんにく、タマネギ、スパイスとオリーブ油を混ぜたソースを使う、(5) バター、クリーム、ファーストフード、スィーツ、菓子パン、砂糖入り飲み物を避ける、(6) 飲酒者は適量の赤ワインにする ことを指導しています。
結果ですが、糖尿病の発症は低脂肪食群に比べて (1) 地中海食オリーブ油群で51％、(2) 地中海食ナッツ群で52％、(3) 両地中海食合わせると52％の減少が認められました。なお5％以上の体重減少を認めた人は３群間で差はありませんでした。
この論文のオリーブ油の量は大変に多く、日本人はついていけないように思いますが、積極的に地中海食を摂ることは糖尿病の予防になるようです。
平成25年3月18日
地中海食と心筋梗塞予防： リヨン研究
もしこれが本当なら、地中海食は心筋梗塞の予防に使えるはずです。最初に地中海食を試したのは、リヨン心臓食研究です（Lancet 1994)。
対象は心筋梗塞を起こした605人で、心筋梗塞の再発や死亡を観察しています。地中海食はクレタ島の食事を目指し、「果物、野菜、魚を増やし、赤身肉を減らし、バターやクリームをキャノーラ油からとったマーガリンに換える」ことを勧めました（本来はオリーブ油ですが、オリーブ油が嫌いな人に配慮してキャノーラ油）。比較の対象は、米国心臓病学会提唱の心臓食です。
結果ですが、心筋梗塞、死亡とも地中海食で７割も少なくなりました。あまりに劇的な結果で、研究を延長することは倫理的な面から中止されました。
地中海に面した国は15以上あり、単一の地中海食はありません。そうすれば地中海食の何が心筋梗塞予防に効いたのかが大切です。いろいろ調べてみると、動脈硬化を減らしているのは単独の食品ではありませんでした。オリーブ油も有意差が出ず（ｐ=0.14）、単独効果は少なかったのです（BMJ 1995）。このことがわかって、地中海食の研究では「地中海食の特徴がいくつ当てはまる」か、スコア計算するようになりました。
Trichopoulouらによる地中海食の特徴を紹介します。
1. 一価不飽和脂肪酸/飽和脂肪酸の比が大きい*
2. 中等度のアルコール消費（赤ワイン）
3. 豆類が多い
4. 穀類の消費が多い
5. 果物、ナッツ類が多い
6. 野菜が多い
7. 魚が多い
8. 肉類やその加工品が少ない
9. 低〜中等度の乳製品（羊、ヤギ）消費
* 地中海食の一価不飽和脂肪酸は、オリーブ油に含まれるオレイン酸です。
* オリーブ油
一価不飽和脂肪酸であるオレイン酸の割合が7-8割と豊富です。地中海地方で摂られているオリーブ油の量ですが、たとえばイタリアでは北部で26ｇ/日、南部で49ｇ/日ほど植物油を摂っています（Eur J Clin Nutr 1992）。すべてオリーブ油と仮定しますと、29-54ml/日、200-377ml/週のオリーブ油になります。
* キャノーラ油（食用菜種油）Canola oilカナダで品種改良されたエルカ酸の少ない食用菜種油です。Can(ada) o(il) l(ow) a(cid) から名付けられました。一価不飽和脂肪酸であるオレイン酸の割合は６割です。リヨン研究によって、オリーブ油の代わりになることがわかりました。
平成25年3月13日