どの程度の食塩摂取が健康に良いか (1)
どの程度の食塩摂取が健康に良いかは実はわかっていません。これまで「糖尿病患者の食塩摂取量の基準」、「健康的な食事は慢性腎臓病を減らす」で紹介してきましたが、なかなか難しい問題です 。決着はついていませんが、最近の論文をまとめておきます。
最初に食塩量の表示法について説明します。多くの論文は食塩（NaCl, 塩化ナトリウム）をナトリウム量で示しています（ナトリウムｇ量を食塩ｇ量に換算するには2.54を掛けて下さい）。疫学では食塩摂取量を推定するのに１日尿中ナトリウム排泄量や食事アンケートが使われています。尿中ナトリウム排泄量がよく使われるのは、摂取したナトリウムの大半が尿中に排泄されるためです。食事アンケートは手間がかかり、摂取量を過小評価する可能性があります。
１日尿中ナトリウム排泄量は24時間蓄尿あるいは朝のスポット尿から推定します。24時間蓄尿はきちんと行われると精度が高いと考えらえれます。しかし尿の一部が捨てられていてもわかりません。特別の薬剤（4-アミノ安息香酸）を用いて検証した論文では７割もの蓄尿検体が不十分な蓄尿だったとの報告もあります。スポット尿は蓄尿に関わる問題点がなく、尿検体の保存も良好です。しかしどの程度24時間排泄量を反映しているか、に弱点があります。
まずPURE研究（N Engl J Med 2014）です。雑誌の同じ号にPURE研究の論文が２つ載っていて、参加人数が102,216人（18ヶ国 ）、156,424人（17ヶ国）となかなか壮大です。論文には、インターソルト研究（BMJ 1988）の参加人数が少なかったため、PURE研究では人数を増やしたと書いてあります。1日のナトリウム排泄量は朝スポット尿から推定しています（川崎法）。
PURE研究１つ目の論文は「ナトリウム排泄量・カリウム排泄量と血圧について」検討しています。結果を見ますと、集団全体では「ナトリウム排泄1g （食塩2.54g相当）が増える毎に血圧は平均 2.11/0.78mmHg上昇」していました。
血圧に対する影響は「ナトリウム排泄量の多い」、「高血圧のある」、「高齢者」で強いという結果でした。なおナトリウム排泄量の少ない群（3g/日未満：食塩として7.6ｇ未満）では血圧に有意な影響がありませんでした（同0.74/-0.1mmHg）。カリウム排泄量については今回は割愛します。
おおむね納得のできる結果ではないでしょうか。
注： インターソルト研究（BMJ 1988）は52ヶ国 10,079人、20-59歳が参加した研究で、食塩摂取量（24日蓄尿検査で推定）と血圧に弱い相関を認め、塩分摂取制限の根拠にされてきました。しかし、食塩摂取量の極端に少ない外れ値の4施設（ブラジル原住民２種族、パプアニューギニア、ケニヤ：ナトリウムとして0.2、6、27、51mmol （注：単位がmmolです、食塩として0.01、0.35、1.6、3.0ｇ）を除くと相関がなくなり、解釈が混沌としていました。
平成28年７月８日
鶏卵を良く食べている人は糖尿病発症が多い（米国だけ）
これまで「糖尿病の方は鶏卵を少し控えるのが良い」とお話ししてきました。覚えてられますでしょうか。今回の話題は、「鶏卵摂取」と「糖尿病発症」の関連です。
今年になって3編ほど立て続けに論文が出ました（Diabetologia、Am J Clin Nutr、Br J Nutr）。3編とも同じ結論ですが、「鶏卵摂取」と「糖尿病発症」の関連は地域差があり、米国においてだけ関連があるようなのです。
Diabetologia論文は、(1) スエーデン人の集団 と (2) これまでの発表論文のメタ分析です。(1) のスエーデン人集団では、45-79歳の男性39,610人を1998年から2012年まで観察しました。その間に4,173人が2型糖尿病を発症しましたが、鶏卵摂取との間に関連を認めませんでした。
Diabetologia論文 (2) のメタ分析では、12集団の前向き研究をメタ解析しています。合計287,693人を観察し、16.264人の糖尿病発症をみています。米国人対象の5研究で「鶏卵摂取が週3個増えるたびに糖尿病が1.18倍増え」、米国以外の7研究では0.97と増えませんでした。
Am J Clin Nutr論文はメタ分析の報告です。合計12集団、219,979人を観察し、8,911人の糖尿病が発症しています。「最も鶏卵摂取が多い群」と「最も少ない群」を比較しますと、「米国では鶏卵摂取が多い群で糖尿病発症が1.39倍増え」、米国以外では0.89と増えませんでした。米国人対象の研究をさらに解析しますと、週３個未満の鶏卵摂取で糖尿病が増えず、３個以上摂取すると増えていました。
Br J Nutr論文もメタ分析の報告です。この論文では416論文からデータを抽出しています。合計251,213人を観察し、12,156人に糖尿病が発症しています。分析結果は、１日あたり１個鶏卵摂取が増えると「米国では糖尿病発症が1.47倍に増え」、米国以外では0.94と増えませんでした。
なぜ 米国だけ成績が異なるのか理由は不明です。卵の摂り方の食文化が異なるのかもしれません。日本人のデータが気になりますが、鶏卵摂取と糖尿病発症に関連はありませんでした（Br J Nutr 2014）。
注：メタ分析（メタ解析）は、複数の研究の結果を統合し、より高い見地から分析する統計方法です。
平成28年6月9日
肝臓によく効くインスリンは良くない
日本の話ではありませんが、インスリンの話題を２つ紹介します。
１つは吸入インスリン「Afrezza アフレッザ」の販売中止です。アフレッザは米国マンカインド社が開発し、フランスのサノフィ社が販売しました。以前に「Exubera エクスベラ」吸入インスリン（ファイザー社）が販売中止になりましたが、アフレッザも同様の経過をたどりました。吸入インスリンの普及は難しいようですね。
２つ目はリリー社の「Peglispro ペグリスプロ」インスリンの開発中止です。「ペグリスプロ」は持効型インスリンで、これまでの持効型インスリンにない特徴を持っています。肝臓によく効き、筋肉や脂肪組織にはあまり効かないのです。肝臓に効くことで (1) 肝臓で糖新生を抑えて血糖を下げ、筋肉や脂肪組織で効きにくいために (2) 低血糖が少なく、体重が減りやすいことが期待されました。
生理的に膵臓から分泌されるインスリン（内因性インスリン）は、門脈を通って肝臓に到着します。肝に入ったインスリンは一部が肝で使われ、約半分の濃度になって末梢組織に流れていきます。ところが、外から皮下注射したインスリン（外因性インスリン）では、肝と末梢組織に到着するインスリン濃度は同じになります。ですから、これまでのインスリン製剤の働きは内因性インスリンに比べると、肝で弱く 、末梢組織で強くなっていました。
「ペグリスプロ」では皮下注射しても「肝＞末梢組織」の効き方になります。それなら、「ペグリスプロ」の開発は理にかなっている気がします。実際の臨床でも（イマジン５研究）、「ペグリスプロ」の方が「ランタス」（最初に開発された持効型インスリン製剤）よりHbA1cが改善し（6.6% 対 7.1%）、低血糖が少なくなりました（夜間低血糖は60%減）。
では、「ペグリスプロ」の何が悪かったのでしょうか。実は脂肪の動きを忘れていたのです。末梢の脂肪組織でインスリンが十分に働かないと脂肪が分解し、遊離脂肪酸が増えます。増加した遊離脂肪酸は肝に運ばれ、肝内脂肪を増やし、インスリン抵抗性を引き起こします。肝障害が起こり、肝硬変から肝癌になる可能性もあります（NASHと呼ばれます）。さらに、遊離脂肪酸は動脈硬化や不整脈のリスクになる可能性もあります。実際、イマジン５研究では肝の脂肪含量が増加し、肝障害が起こり（肝酵素の上昇）、血清中性脂肪が増加し、HDLコレステロールが低下していました。
「ペグリスプロ」を開発していくなら、安全性をさらに厳しく確認していかなければなりません。開発中止は当然かもしれません。
平成28年５月30日
糖尿病の歴史37 インスリンの発見
ゲオルグ ツュルツァー、アーネスト スコット、ニコラス パウレスコなどインスリン発見の手前まで来た人たちがいましたが、最終的にトロントのフレデリック バンティング、チャールズ ベストたちがインスリンを発見します（1921年）。インスリンは糖尿病性昏睡状態のトンプソン君に使われて劇的な効果を発揮します（1922年） 。
このあたりの話も実はややこしくて、バンティングとベストが抽出したインスリン製剤はトンプソン君にほとんど効果がありませんでした。長期休暇（サバティカル）でたまたま研究室を訪れていたジェイムズ コリップが精製した製剤が成功したのです。このとき研究室を主宰していたジョン ジェームズ リチャード マクラウドとバンティングの間に争いが起こっていました。
インスリン抽出に成功したトロントグループですが、インスリン精製はできたりできなかったりで、危うい難しいものでした。ここを手助けして製品化したのがイーライ リリー社です。
インスリン発見の経緯はマイケル ブリスがくわしく述べています（The Discovery of Insulin by Michael Bliss 1982年）。大冊ですが、翻訳もありますので、興味のある方はどうぞ読んでみてください。「インスリンの発見（マイケル・ブリス著 堀田饒訳、朝日新聞社 1993年）」。私は30年前にペンシルベニア大学図書館でこの本をみつけ、興奮しながら読んだことを思い出します。
当時の雰囲気を患者、家族目線から知りたい方には「ミラクル エリザベス・ヒューズとインスリン発見の物語、日経メディカル開発 2013年」をお勧めします。性格が破たんしてトラブルを引き起こすバンティングも暖かい目で描かれています。
糖尿病の歴史もようやくインスリン発見まできました。ここでいったん歴史はお休みします。
このあたりの話も実はややこしくて、バンティングとベストが抽出したインスリン製剤はトンプソン君にほとんど効果がありませんでした。長期休暇（サバティカル）でたまたま研究室を訪れていたジェイムズ コリップが精製した製剤が成功したのです。このとき研究室を主宰していたジョン ジェームズ リチャード マクラウドとバンティングの間に争いが起こっていました。
インスリン抽出に成功したトロントグループですが、インスリン精製はできたりできなかったりで、危うい難しいものでした。ここを手助けして製品化したのがイーライ リリー社です。
インスリン発見の経緯はマイケル ブリスがくわしく述べています（The Discovery of Insulin by Michael Bliss 1982年）。大冊ですが、翻訳もありますので、興味のある方はどうぞ読んでみてください。「インスリンの発見（マイケル・ブリス著 堀田饒訳、朝日新聞社 1993年）」。私は30年前にペンシルベニア大学図書館でこの本をみつけ、興奮しながら読んだことを思い出します。
当時の雰囲気を患者、家族目線から知りたい方には「ミラクル エリザベス・ヒューズとインスリン発見の物語、日経メディカル開発 2013年」をお勧めします。性格が破たんしてトラブルを引き起こすバンティングも暖かい目で描かれています。
糖尿病の歴史もようやくインスリン発見まできました。ここでいったん歴史はお休みします。
平成28年4月14日