HDLコレステロールを上げる治療法
HDLコレステロールが高いと動脈硬化が少なくなります。疫学研究ではいつもこの結果が得られ、HDLコレステロールは善玉コレステロールと呼ばれてきました（注：悪玉コレステロールはLDLコレステロールです）。運動するとHDLコレステロールが上がり、喫煙するとHDLコレステロールが下がります。運動で動脈硬化が抑制され、喫煙で促進されますが、この説明にHDLコレステロールの変動が使われてきました。
しかし薬を飲んでHDLコレステロールを上げても、動脈硬化は予防できません。いろいろ研究されましたが、みな失敗しました。疫学研究から予想される結果と異なることから、HDLコレステロールパラドックスと呼ばれています。
最近、新たな試みとしてHDLの働きを高める研究が行われました（NEJM 2024）。HDLはコレステロールを末梢から肝へと転送します。肝から末梢に流れるのと逆の動きで、逆転送と呼ばれます。このHDLの働きは、HDLの主要蛋白であるアポリポ蛋白A1が担っています。実際にヒト血漿由来アポリポ蛋白A1（CSL112）をヒトに6g静注しますと、アポリポ蛋白A1濃度が倍に上昇し、コレステロールの逆転送が4倍にあがります。
研究では急性心筋梗塞を起こした人を対象に、発症５日以内から毎週１回４週にわたってCSL112を静注しました。人数はCSL112群 9,112人、偽薬（プラセーボ）群 9,107人です。90日まで経過観察し、主要心血管疾患（心筋梗塞の再発、脳卒中、心血管死）の発症を検討しました。気になる結果ですが、主要心血管疾患はCSL112群で439人、偽薬群で472人に起こりました。残念なことに両群間で発症に差がありませんでした。
今回の研究からもHDLコレステロールを増やす薬物治療はあまり意味がなさそうです。
令和6年9月6日
「GLP1＋グルカゴン」受容体作動薬とMASH（NASH)
NASH（non-alcoholic steatohepatitis：非アルコール性脂肪性肝炎）は、最近MASH（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis）と呼び方が変わっています。MASHに対して、「GLP1＋グルカゴン」受容体作動薬の効果が期待されていますので紹介します。
これまでMASHに対して、GLP1受容体作動薬であるセマグルチド（オゼンピック）の効果が発表されていました。セマグルチドは40-59％の患者さんでMASHの肝障害を改善させますが、肝線維化の改善までは難しかったのです。
そこで登場したのが、GLP1受容体だけでなくグルカゴン受容体にも作用するチルゼパチド（マンジャロ）とスルボデュチドです。この2つの「GLP1＋グルカゴン」受容体作動薬は、肝線維化の改善も見込めるようです（NEJM 2024）。
チルゼパチドはstage2-3のMASH患者190人で検討しています。観察期間は52週です。肝線維化の悪化がなく、MASHが改善した人は、チルゼパチド5mg、10mg、15mgの注射で、それぞれ44％、56％、62％でした（偽薬（プラセーボ）で10％）。また、チルゼパチドを注射したおよそ半分の患者で、MASHの悪化がなくて線維化が１ステージ以上改善していました（偽薬（プラセーボ）では30％）。15mgの注射で体重は16％減少しました。チルゼパチドを最後まで継続した人は87％でした。
スルボデュチドはstage1,2,3のMASH患者293人で検討しています。観察期間は48週です。肝線維化の悪化がなく、MASHが改善した人は、スルボデュチド2.4mg、4.8mg、6.0mgの注射で、それぞれ47％、62％、43％でした（偽薬（プラセーボ）で14％）。また、スルボデュチド6.0mgを注射した32％の患者で、MASHの悪化がなくて線維化が少なくとも１ステージ改善していました（偽薬（プラセーボ）では18％）。スルボデュチドで体重は10-13％減少しました。スルボデュチドを最後まで継続した人は70％でした。
ともに少人数での検討です。大規模研究が期待され、もっと長い期間での検討、薬の中止時期の検討、費用対効果の検討などが必要ですが、前途有望です。
令和6年8月15日
肝線維化がまだ進んでいない脂肪肝の人の安全な飲酒量
肝臓の線維化を示す指数にFIB-4指数があります。高齢者でこの指数を使うと過剰評価になったり、AST/ALT比がこの指数に大きく影響するなど、線維化の厳密な指標にならないのですが、AST、ALT、血小板数、年齢から簡単に計算されるので便利です。このFIB-4指数を用いて軽度の脂肪肝の人の飲酒安全量を検討した成績が発表されましたので紹介します（JAMA Network Open 2023)。
コホート（研究対象集団）は米国国民健康栄養調査（NHANESIII1988-1994）で、2019年12月31日まで観察しています。脂肪肝を腹部超音波検査で確認した 2834人（968人が白人、1467人が男性）が今回の対象です。肝線維化マーカーのFIB-4指数を計算し、1.3未満を肝線維化の低リスク群、1.3以上を肝線維化の中等度〜高度リスク群としました。肝線維化の中等度〜高度リスク群は、脂肪肝患者のうち20.8％（591人）でした。
経過観察期間は〜26年です。死亡した人は、肝線維化の低リスク群（1099人/10万人）に比べて 肝線維化の中等度〜高度リスク群（4342人/10万人）で多くなっていました。地理的、代謝的変数を補正して、飲酒量と死亡リスクを検討しました。
肝線維化の低リスク群では、飲酒量が純アルコール量換算で7.4gを超えると死亡リスクが１を超えました。肝線維化の中等度〜高度リスク群ではどのアルコール量でも死亡リスクが１を超えました。
FIB-4指数、飲酒量などの値は観察開始時の値だけを使用していることなど、解釈に制約はありますが、純アルコール7.4ｇは少ない量です。厚生労働省は生活習慣病のリスクを高める飲酒量として40ｇ（女性は20ｇ）までの飲酒を勧めていますが、それよりずっと少ないですね。
令和6年7月27日
GLP1受容体作動薬は肥満関連癌のリスクを下げる
肥満と癌の関連については多くの論文があります。メタ解析も多く、どれを取り上げてよいか分からなくなります。こういう場合には包括的レビュー（アンブレラレビュー）を見るのが有用です。系統的レビューやメタ分析といった最高位レベルの論文だけを取り上げ、多様なエビデンスを質的・量的に吟味しています。
2017年に発表された包括的レビュー論文（BMJ 2017：204編のメタ解析論文から36種類の癌リスクを検討）では、肥満と関連する癌は、食道癌、多発性骨髄腫、胃の噴門癌、男性の大腸・直腸癌、胆道系癌、膵癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、腎癌で、消化器系癌と女性ホルモンが関連する癌が多いようです。
GLP1受容体作動薬が肥満関連癌のリスクを下げる可能性が発表されましたので紹介します（JAMA Network 2024）。
対象は米国の全国的多施設電子診療録（2005年3月〜2018年11月）です。この診療録から、GLP1受容体作動薬、インスリン、メトホルミンが処方された癌をもたない2型糖尿病患者 1,651,452人（平均年齢59.8歳、男性50.1％、白人60.6％）を抽出しています。観察期間は15年、13種類の肥満関連癌の診断をみています。2024年4月26日に解析を行っています。
まずGLP1受容体作動薬使用者とインスリン使用者と比べました。GLP1受容体作動薬を使っている人の発癌リスクはインスリン使用者と比べて、胆嚢癌0.35、髄膜腫0.37、膵癌0.41、肝癌0.47、卵巣癌0.52、大腸直腸癌0.54、多発性骨髄腫0.59、食道癌0.60、子宮癌0.74、腎癌0.76でした（胃癌0.73でしたが、有意差なし）。乳癌と甲状腺癌ではリスク低下を認めませんでした。GLP1受容体作動薬使用者とメトホルミン服用者との比較では大腸直腸癌と胆嚢癌でリスク低下傾向があるものの有意差を認めませんでした。腎癌リスクはむしろ1.54と高くなっていました。
GLP1受容体作動薬を使っている人の肥満関連癌リスクはインスリン使用者と比べてかなり低くなっています。GLP1受容体作動薬は減量効果がありますので、減量と関連している可能性がありますね。GLP1受容体作動薬は、開発当初に膵癌リスクが喧伝されていましたが、そうでなかったようです。またメトホルミンは抗癌作用がときどき報告されている薬です。GLP1受容体作動薬もメトホルミンとの勝負は難しかったかもしれません。
令和6年7月12日