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新しい薬の開発法、ブロッコリー抽出物の例

薬の新しい開発方法が開拓されています。病気の影響を受けている臓器の遺伝子を調べ、異常になった遺伝子の働きを元に戻す化合物を探します。有望な化合物が見つかれば培養細胞系で検討し、次に動物で確認し、最終的にヒトで検討します。昔には考えられない方法で、科学の発展を感じます。

この方法で、ブロッコリーに含まれるスルフォラファンが2型糖尿病の血糖を下げることが示されました(Sci Trans Med 2017)。少し込み入った内容ですが、方法が面白く、ここに紹介します。 

使われたスルフォラファンはブロッコリー5kg/日に相当する量で、非生理的な量です。現段階で糖尿病の方に勧められるものでないことを初めに断っておきます。

2型糖尿病の肝臓では、ブドウ糖の合成(糖新生)が増加しています。そこで2型糖尿病肝における遺伝子発現データを調べ(マウス334匹)、糖新生亢進に関わりそうな1720個の遺伝子を得ました。次にこの遺伝子を4つの基準でスコア化し、50個の遺伝子からなる一つのネットワーク(疾患特異的署名)を探し出しました。次に3852の化合物から、過剰発現された遺伝子を下方調整する化合物を数学的モデルで検索し、スルフォラファンを見つけてきました。スルフォラファンの作用部位は、転写調節因子NRF2(erythroid 2-related factor 2)です。肝臓でこの調節因子が活性化しますと、糖新生に関わる重要な酵素の発現が減少します。

次のステップはスルフォラファンが「実際に作用する」ことの確認です。まずマウスの肝細胞系培養細胞を用いてスルフォラファンで糖産生が減少することを確認しました。次にラットにスルフォラファンを投与して食事負荷をかけ、スルフォラファンが耐糖能異常を予防することを見出しました。また糖尿病マウスで、スルフォラファンがメトホルミンと同程度の耐糖能改善効果があることを示しました。

最後にヒトの成績です。対象は60人のコントロール良好糖尿病患者と37人のコントロール不良の患者さん(20人は非肥満、17人肥満)です。二重盲検法で12週観察しました。ヒトの研究ではブロッコリースプラウト抽出物(BSE)を使いました。ブロッコリースプラウトはスルフォラファンの前駆物質のグルコラファニンを含んでいます。スルフォラファン150μmol相当のBSEを1日1回服用してもらいました。

HbA1cはBSE服用群で下がり(P=0.004)、開始時のHbA1cが高いほど下がり方が大きくなりました(開始時のHbA1cが1mmol/mol 高いごとに Δ0.2mmol/mol の低下)。コントロール良好の患者さんでは改善効果を認めませんでしたが、コントロール不良群で空腹時血糖が改善(P=0.023)、特に肥満+コントロール不良群で空腹時血糖、HbA1cが改善しました(Δ0.7mM、P=0.036 と Δ4mmol/mol、P=0.034)。単位がややこしいですが、空腹時血糖は13mg/dlの改善、HbA1cは0.4%弱の改善になります。副作用は服用開始数日間の胃腸系の不快感、鼓腸でした。


平成29年7月7日

究極?のインスリン基礎分泌補充: GLP-1製剤を配合したインスリン製剤

今回はGLP-1製剤を配合した持効型インスリン、ザルトフィ(ノボ社)の話題です。国内未発売ですが、この合剤を使うと2型糖尿病患者のインスリン注射回数を増やさずに済みそうです。

開発背景を簡単に説明します。インスリン分泌にはほぼ一定な「基礎分泌」と食事負荷で分泌される「追加分泌」があります。2型糖尿病でも糖尿病が進行して「基礎分泌」が不足しますと、その補充のため持効型インスリンを注射します。この段階では1日1回の注射です。糖尿病がさらに進行しますと、「追加分泌」の補充も必要になります。「追加分泌」の補充は(超)速効型インスリンを各食前に注射します。つまり良好なコントロールを保つにはインスリンの注射回数を増やしていく必要がありました。

今回開発されたザルトフィ(Xultophy)は、トレシーバ(100U/ml)と ビクトーザ(3.6mg/ml)の合剤です。 トレシーバが持効型インスリン、ビクトーザがGLP-1製剤になります。使用対象は、「トレシーバ1日50U」あるいは「ビクトーザ1.8mg」でコントロール不良の人になっています。日本で承認されているビクトーザの量は最大0.9mgですので、ちょっと多めですね。

まだ学会発表で予備的な段階ですが、今年(平成29年)の米国糖尿病学会でザルトフィと従来の頻回注射を比べた成績が発表されました。ザルトフィは1日1回の注射です。頻回注射群はグラルギン(持効型インスリン)を1日1回、それに加えて食直前に超速効型インスリンのノボラピッドインスリンを1日4回以下の注射です。対象は2型糖尿病252人、観察期間は26週です。適切な注射量(単位量)を決めていくために血糖を測定しますが、その測定回数はザルトフィ群で1日1回、頻回注射群で1日4回です。

達成したHbA1cは同程度(ザルトフィ群でと頻回注射群で、それぞれ1.48%減と1.46%減)でした。しかしザルトフィのほうが低血糖が少なく(それぞれ19.8%と52.6%)、体重増加も少ない結果でした(0.93kg減と2.64kg増)。これをみると、同程度のコントロールを得るのに注射回数が少なく、低血糖が少なく、体重増加が少なく、血糖測定回数も少ないザルトフィの方がいいですね。

サノフィ社も同様の製品を作っています。ソリクァ(Soliqua)はグラルギン100U/ml+リキセナチド33μg/mlを含む製品です(グラルギンが持効型インスリン、リキセナチドがGLP-1製剤)。基礎インスリン30U(+/- リキセナチド)でコントロール不良の人が対象です。米国では両剤とも昨年11月承認されています。


平成29年6月29日

HDLコレステロールを上げるCETP阻害剤は動脈硬化を予防しない

コレステリルエステル転送蛋白(CETP)は、HDLからLDLやVLDLへコレステロールを転送する働きをもっています。この働きを抑えるCETP阻害薬はHDLコレステロール(HDLc)を増加させます。

これまで2種類のCETP阻害薬が検討され、良くない結果が得られています。トルセトラピブはHDLcを70%増加させ、LDLcを25%低下させましたが、死亡と心血管系リスクが増加しました(開発中止)。高血圧やアルドステロン増加という副作用が良くなかったと結論されています。ダルセトラピブはHDLcを30%増加させましたが、心血管系リスクは減少しませんでした。この薬も効果がなかったために開発が中止されました。

3番目のCETP阻害薬はエヴァセトラピブです。この薬の成績が最近発表されましたので紹介します(NEJM 2017)。対象は心血管系疾患のハイリスク集団、12,092人です。主要評価項目は、「心血管死亡と、心筋梗塞、脳卒中、冠動脈血行再建術、不安定狭心症による入院」を併せた複合イベントです。エヴァセトラピブ130mgあるいは偽薬を飲んでもらいました。

エヴァセトラピブはLDLcを31.1%低下させ、HDLcを133.2%増加させました(偽薬ではそれぞれ6.0%増加、1.6%増加)。脂質に関してはとても優秀な成績です。しかし心血管系イベント抑制効果は認められませんでした。26ヶ月観察して複合イベントは、エヴァセトラピブ群で12.9%、偽薬群で12.8%起こり、リスク比は1.01(0.91-1.11)でした。このため、エヴァセトラピブ試験は途中で中止されました。

我が国でCETPが働かないCETP欠損症が発見されています。この人たちはHDLcが非常に高い(ホモ接合体で 150―250mg/dl)のですが、心筋梗塞が減っていません。「CETP阻害剤が心血管系イベントを抑制する」という発想は最初から無理があったかもしれませんが、実際のお薬でも予防しないことがはっきり示されました。


平成29年6月21日


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新しいCETP阻害剤が「心血管系イベントの複合ポイントの抑制に効果がある」と発表されました。メルク社のアナセプトラピブで、まだ会社発表の段階です。50歳以上の心血管系疾患ハイリスク集団30,000人が対象で、二重盲検法で4年間観察しています。詳しいことは今年8月のヨーロッパ心臓学会で発表されるそうです。これまでのCETP阻害剤とどこが違うのでしょうね。


平成29年6月29日

HDLコレステロール濃度って、どこまであてになる?

HDLコレステロール(HDLc)はリポ蛋白HDLにくっついて血液中を流れているコレステロールです。LDLコレステロールと流れる向きが逆で、末梢から肝臓に運ばれます。 HDLcはいわゆる「善玉コレステロール」と言われ、HDLc濃度の高い人は動脈硬化が少なく、低い人は動脈硬化が多くなるとされてきました。 

最近、「HDLc濃度は高い方が良い」という単純な考えが揺らいでいます。それはHDLc濃度を増加させる薬が動脈硬化予防に失敗しているからです。たとえば持続型ナイアシン製剤です。中性脂肪を減らしHDLc濃度を増加させる薬ですが、この薬をシンバスタチン(LDLコレステロールを強力に下げる薬)を服用している人たちに飲んでもらいました。そうするとHDLc濃度は確かにあがるのですが、動脈硬化は予防できませんでした(NEJM 2011)。同じような報告がいくつかあります。内皮リパーゼ遺伝子Lipgを欠失させてHDLcを増加させたApoEノックアウトマウスも、同じように動脈硬化が予防されませんでした。

統計解析の問題も上げられています。一般の集団でHDLc濃度の影響をみようとすると交絡因子(見かけ上の関連をもたらす外部因子)の影響をどうしても避けることができません。たとえば要因AがHDLc濃度に影響し、かつ動脈硬化予防に働くと仮定します。そうするとHDLc濃度に動脈硬化を予防する効果がなくても、HDLc濃度と動脈硬化予防が関連していると統計処理されます(見かけ上の関連)。この要因Aが交絡因子です。

交絡因子の影響を避ける方法のひとつに、メンデルランダム化法があります。この方法は、HDLc濃度に影響を与える遺伝子多形を求め、その多形群間で動脈硬化を比較します。年齢、性別だけでなく、住環境、栄養環境、喫煙、飲酒などの後天的因子までひっくるめてランダム化され、交絡因子を考えなくて済みます。そしてメンデルランダム化法を用いた研究では、HDLc濃度は動脈硬化予防に関与していませんでした(Lancet2012)。

そうすればHDLの何が良いのでしょうか。最近注目されているのはHDLのコレステロール引き抜き能です。末梢から肝臓へコレステロールを転送するときの最初の”かなめ”になる反応で、これが最も大切なようです。単なる濃度より、「しっかり働いている機能」が正解のようです。


平成29年6月16日