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高尿酸血症と健康リスク:包括的レビューの紹介

エビデンス(しっかりした証拠)に基づいた医療EBMが提唱されています。この考えかたは悪くないのですが、新しいエビデンスが出るたびに治療方針がぶれて落ち着かないことがあります。複数のメタ分析論文が異なる結論を出しているときは、特に困りますね。

この問題を解決する方法の一つとして、包括的レビュー(アンブレラレビュー)が開発されました。最高位レベルのエビデンス(系統的レビューやメタ分析)のみを取り上げ、多様なエビデンスを質的および量的に吟味する方法でジョアンナ ブリッグス研究所で開発されました。

今回は尿酸を取り上げます。尿酸は心血管系疾患、メタボリックシンドローム、糖尿病、癌など、とても広い疾患との関連性が提唱されたり否定的されたりしてきました。こういう時はどう考えていけば良いでしょうか?

包括的レビューはこういう時の考え方を教えてくれます。今回発表された論文(BMJ 2017)は多くの論文を検討しています。検討した観察研究は57論文あり、それは15扁の系統的レビューと144扁のメタ分析を扱っていて76の特異的アウトカムを出しています。ランダム化研究は8論文検討し、それらは31扁のメタ分析を扱っていて20の特異的アウトカムを出しています。また36論文が107扁のメンデルランダム化研究を扱っていて56の特異的アウトカムを出しています。そして全部を合わせると、136もの特異的アウトカムが報告されているそうです。

本当に数が多くて読むだけでも大変ですね。BMJ論文はここが出発点で、ここからこれらの論文を検討していきます。でもややこしいので、ここでは結論だけ紹介します。

結論:尿酸値と健康上のアウトカムを取り扱っている論文(系統的レビュー、メタ分析、メンデルランダム化試験)は数百あり、136もの特異的なアウトカムを報告しているが、はっきりしていて誰もが納得するアウトカムは痛風と尿路結石だけである。


平成29年9月4日

ランタスとトレシーバの比較

ランタス(インスリングラルギン)は24時間にわたり、「ほぼ一定のインスリン作用が続く」ことを期待して作られた持効型インスリン製剤です。とてもよくできた製品で、これまでインスリン頻回注射療法の基礎分泌補充にはNPHインスリン(中間型インスリン)が使われていましたが、これをほぼ駆逐しました。ランタスはサノフィ社が開発しましたが、バイオ後続品も出ています。3倍濃くしたランタスXRも開発されています(ランタスXRはランタスより作用持続時間が長くなっています)。

サノフィ社のランタスに対抗してノボ社はレベミルを、引き続いてトレシーバを開発しました。トレシーバはほぼ2日作用します。リリー社も持効型インスリン(ペグリスプロ)を開発しようとましたが、成績が良くなく中止しました。これら持効型インスリン製剤のポイントは作用持続時間です。作用持続時間が長いほど効果が平坦になって作用の山や谷が少なくなり、低血糖リスクが少なくなります。

最近トレシーバの安全性をランタスと比べた成績が発表されました(DEVOTE試験: NEJM 2017)。

対象は2型糖尿病7637人で、85.2%の人に心血管系/慢性腎疾患があります。平均年齢は65.0歳、糖尿病の罹病期間が16.4年、HbA1c8.4%です。研究デザインは二重盲検法で、トレシーバに3818人、ランタスに3819人振り分け、24ヶ月観察しました。一次複合エンドポイントは主要心血管系イベント(心血管系疾患死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中)です。

HbA1cは両群とも7.5%まで改善し、インスリン臨床効果は同等でした。一次複合エンドポイントはトレシーバ群で8.5%、ランタス群で9.3%に起こりました。両群間に差がなく、トレシーバはランタスと同等の安全性があることが確認されました。重症低血糖については、トレシーバ群(4.9%)の方がランタス群(6.6%)より少ない成績でした。この研究は「トレシーバがランタスに比べて悪くない(非劣性)」ことを検討するために行われ、その目的は無事検証されたようです。

この研究を別の視点から見ますと、低血糖の回数に差があっても心血管系イベントは変わりませんでした。どうも「重症低血糖は心血管系イベントを増やして死亡を増やす」というシナリオはなかったようです。このシナリオはアコード試験以後強調されていましたが、主要心血管系イベントには、不安定プラークなど他の要因の方が大きいようです。


平成29年8月25日

バイオ後続品インスリン:超速効型も開発

以前にリリー社によるバイオ後続品(バイオシミラー)インスリンの紹介をしました。先発品はサノフィ社のランタス(持効型インスリン)です。お返しというわけではないでしょうが、サノフィ社がリリー社のヒューマログ(超速効型インスリン)のバイオ後続品を作成しました。まだ未発売ですが、まず欧州で認められる方向です。

サノフィ社は世界有数の製薬会社で、自社先発品としてアピドラ(超速効型インスリン)を販売しています。2つの超速効型インスリンをサノフィ社がどう売り分けるのか、ちょっと気になります(アピドラの方がヒューマログより吸収がちょっと速いようです)。

インスリン製剤もバイオ後続品が続けて出るようになり、市場が成熟してきた感じがします。持効型と超速効型のインスリンがあれば、かなり多くのことができます。我が国では2社からランタスのバイオ後続品が販売されていますが、超速効型インスリンのバイオ後続品も使えるようになると良いですね。

現在インスリンは利益追求のための商品です。とくに米国はひどい状態で、インスリンの値段が10年間で3倍と、特許で守られている以上に上がりました。米国糖尿病学会がインスリンの値段を下げるようキャンペーンしていてびっくりします。リリー社のバイオ後続品はインスリンの値段破壊の突破口として働いているようです。

注: 米国は日本と違って薬価は自由競争です。インスリンの値段が上昇したのは、自由競争が働かなかったためです。

インスリンはバンティングとベストが発見し、コリップが人に使えるまで純粋にしました。3人は粗悪品が出回るのを怖れてインスリン特許をとりました。実はバンティングは最初は特許をとることすら拒否していました。しかし共同発見者の名前を伏せて特許がとられたなら、ベストが偽証罪で告発される可能性があり、バンティングも特許人になりました。3人はその特許をトロント大学にそれぞれ1カナダドルで譲っています。本当にわずかな額ですね。インスリンが必要な人がすぐにインスリンを使えるように、という配慮からです。


平成29年7月29日

新しい糖尿病薬の開発:もともとは喘息の薬

引き続いて糖尿病新薬の可能性を探る研究のお話です。

肥満とインスリン抵抗性(糖尿病)は炎症で繋がっている」という見方があります。動脈硬化もそうですが、病気の細かなところをみると、炎症と同じ反応が起こっています。小さな炎症ですので、これを捉えるには通常より高感度のCRP検査が使われます(注: CRPは一般的な炎症反応の検査です)。

炎症が疾患の土台にあるなら、炎症に着目して糖尿病新薬が探せるかもしれません。これまでにない戦略です。今回は、炎症性リン酸化酵素(キナーゼ)であるIKKepsilonとTBK1に着目した研究を紹介します(nature med 2013、Cell Metab 2017)。

研究はまだ初期段階で、糖尿病の人にすぐに勧められるものでないことをお断りしておきます。まず研究の背景ですが、脂肪の多い食事を摂りますととNF-κB(転写因子として働く蛋白質複合体)の活性化が起こり、肝臓と脂肪でIKKepsilonとTBK1が誘導されます。誘導されたIKKepsilonとTBK1は抗炎症プログラムを開始してエネルギー貯蔵を持続させます。

この2つの酵素(IKKepsilonとTBK1)を阻害する物質として、著者たちは 150,000の化学物質を探索し、アンレキサノクスを見つけてきました。アンレキサノクスは我が国で開発され、すでに喘息やアレルギー性鼻炎の薬として認可されている薬です(ソルファ: 1987年発売)。

最初に肥満マウスで検討しました。アンレキサノクスを肥満マウスに投与しますと熱産生が亢進してエネルギー支出が増え、体重が減少し、インスリン感受性、脂肪肝が改善しました。

次がヒトの研究です。対象は「肥満、非アルコール性脂肪性肝疾患のある2型糖尿病42人」で、アンレキサノクスあるいは偽薬を12週服用してもらいました。

アンレキサノクスは1/3の人に効果があり、HbA1cが0.5%以上低下しました。効果があった人はCRPが高く(高炎症状態)、生検した脂肪組織をみると炎症に関わる遺伝子が活性化されている人でした。炎症に重要なサイトカインであるIL-6の増加があり、エネルギー支出、脂肪細胞の褐色化(ベージュ化)に関わる遺伝子発現の多い人でした(アンレキサノクスで1100ほどの遺伝子発現が変わるそうです)。

注: IL-6は炎症を促進するサイトカイン(免疫系細胞からでる生理活性蛋白)として知られていますが、炎症を抑える作用もあるようです。IL-6が働かないようにしたマウスに「餌で肥満を起こさせる」と耐糖能が著しく悪化します。IL-6の働きがなくなると、インスリン抵抗性が強くなり、炎症が悪化し、組織の監視と修復に広く関わる抗炎症性マクロファージ群の発生が減少します (nature immunol 2014)。

注: 褐色脂肪細胞は通常の白色脂肪細胞と異なり、代謝がとても盛んで大量の熱産生をおこします。褐色脂肪細胞に似た特性を持つのがベージュ脂肪細胞です。

前回に紹介したスルフォラファンもそうですが、糖尿病の人全員に同等の効果があるわけではありません。遺伝子発現が偏った人にだけ効果があります。病名でなく病態をみて使う必要ががあるところは、証をみて漢方薬を使うことと通じる気がします。


平成29年7月26日