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2%の差は大きいか小さいか (32.7% 対 34.7%)

コレステロールの高い人のための薬にゼチーア(エゼミチブ)という薬があります。ゼチーアは小腸に働き、コレステロールの吸収を抑えます。その結果 血中コレステロールが下がりますが、動脈硬化を抑える作用は実証されませんでした。2008年に発表されたENHANCE試験です(ENHANCE試験ではシンバスタチンとの合剤 ビトリンが使われました: シンバスタチンとビトリンを比較)。

製薬会社は効果がなかったことを隠して大きく宣伝し、売り上げを伸ばしました。2007年の米国ではビトリンの直接宣伝費(消費者への直接宣伝)だけで2億ドルが使われ、50億ドルの売り上げがありました。やがて隠していることがばれて社会問題に発展し、ENHANCE試験は製薬会社と無関係の第3者によって解析され、医学雑誌に発表されました(NEJM 2008)。 

2015年にImprove-It試験が発表されました(NEJM 2015)。この試験はシンバスタチンにゼチーアを上乗せしてその効果を観察した研究で、観察期間が平均7年、対象は急性冠症候群後の患者18,144人(平均年齢64歳)です。Improve-It試験ではゼチーアの上乗せ効果が認められ、ゼチーアが動脈硬化を抑えることが実証されました。ただ主要評価項目の絶対差がわずか2%(32.7% 対 34.7%)でした。

これまでFDA(米国食品医薬局)はゼチーアにコレステロールを下げる効果しか認めていませんでした。製薬会社は、ゼチーアに有意な効果が認められたので「心血管系疾患を抑える効果」をFDAに申請しました。FDAはこの申請を却下しました。臨床的にインパクトがないという理由です。リスクの低下は心筋梗塞と脳梗塞の低下でもたらされたものであり、全死亡が下がっていないことも問題視されました。対象が急性冠症候群後の患者であり、安定期にある患者ではもっと差が小さくなるだろうことも指摘されました。

NEJM(2016)に統計の読み方の論文が掲載されました。その中で、統計学的に有意であっても臨床的な意義に乏しい研究として Improve-It試験が紹介されています。2%の差は統計学的には0-4%(95%信頼区間)のどこかであり、余分にかかる薬剤費や起こり得る副作用に見合わないと結論づけています。

最近シンバスタチンよりコレステロール低下作用の強いピタバスタチンを服用している患者にゼチーアの上乗せ効果を検討した成績の発表がありました。HIJ-PROPER試験です。まだ学会発表段階でこれから試験が続きますが、3.9年経過では有意差がありませんでした(32.8% 対 36.9%)。この試験の面白いところは、コレステロール吸収のマーカーであるシトステロールを測定していることです。ゼチーアの上乗せ効果はコレステロール吸収能で大きく変わります。シトステロールが2.2μg/ml未満の人ではゼチーアは効果がありませんでしたが、シトステロールが高い人では29%の相対リスク低減がありました。

ゼチーアはもしかすると、コレステロール吸収の強い人に良い薬かもしれません。しかしシトステロールは保険収載の検査でなく、欧米でも一般的検査でありません。コレステロール吸収の強い人を判別できない現状では、目の前の患者さんに対して効くかもしれないし、効かないかもしれない薬のようです。


平成28年9月23日

米国のEPA製剤

日本では以前からEPA製剤が発売されていますが、これは米国の話題です(EPA:エイコサペンタエン酸、 ω3系統の多価不飽和脂肪酸、高脂血症の薬です)。


米国FDAは昨年7月にEPA製剤を高度(中性脂肪が500mg/dl超)の高中性脂肪血症の治療に認可しました。認可したEPA製剤はアイルランドのアマリン社が製造する半合成EPA製剤です。同社は中等度(中性脂肪が200-499mg/dl)の高中性脂肪血症にも使えるよう、適応の拡大を申請しましたが、FDAは圧倒的多数でこれを否決しました。

FDAの見解は、「中性脂肪を下げることは間違いない。しかし、心血管系イベントが実際に抑制されるかデータがない。従って、今回の認可を拒否する」です。


スタチン系薬剤でコレステロールを十分に下げてしまうと、たとえば高中性脂肪血症の薬であるフィブラート系薬剤やナイアシンは際立った効果が示されなくなってしまいます。そのため新薬の承認に最終エンドポイントを用いた評価が必要と考えたのです。米国の承認審査は厳しいですね。

日本ではJELIS試験という研究があり、その研究ではEPA製剤で主要心血管イベント(MACE)が2割減少しています(3.5%→2.8%)。この数字を高いとみるか、低いとみるかは人によって異なるかもしれません。(JELISで使われた製剤はエパデール、エパデールSです)。アマリン社でも同様の成績が出ることを期待します。


平成25年10月25日

JELIS試験がFDAで考慮されなかった理由
ですが、オープンラベル試験であること(厳格な試験でない)、併用されているスタチンが低用量であること(不十分)。この2点がJELIS試験低評価の理由のようです(NEJM 2014)

飽和脂肪酸と動脈硬化:乳製品がすべて悪いわけでない

飽和脂肪酸はLDLコレステロール(LDLc)を上昇させますが、一方でHDLコレステロール(HDLc)も上昇させます。LDLcが増加すると、動脈硬化リスクが増加します。HDLcが増加すると、動脈硬化リスクが減少します。飽和脂肪酸を炭水化物に交換すると、HDLcが低下します。そのため、「飽和脂肪酸が動脈硬化を促進するかどうか」を判定するにはLDLcではなく、心血管イベントや死亡など、もっと確固とした評価項目で評価する必要があります。

乳製品には飽和脂肪酸が豊富に含まれています。しかし乳製品と動脈硬化の関連を検討した最近の論文を見ますと、乳製品すべてが悪いわけではなさそうです。全乳製品摂取は心筋梗塞リスクと逆相関するという論文がいくつかあります。結論が少し相反する論文もありますが、おおよそをまとめると、チーズ、発酵させた乳製品がリスクを減らし、バターがリスクを上げるようです。

スエーデンの女性を対象にした研究(乳腺撮影コホート、J Nutr2013)では、33,636人(48-83歳)、11.6年観察しています。全乳製品摂取と心筋梗塞リスクは逆相関(HR0.77:五分位両端比較)、チーズ摂取が逆相関(同 0.74)、パンに塗るバターが正相関(同 1.34)でした。

同じくスエーデンの成績ですが、別の論文(Eur J Epidemiol2011)では、26,445人(44-74歳、女性が62%)、12年観察しています。全乳製品摂取は心血管系疾患と逆相関しました。個々の乳製品でみると、発酵乳のみが逆相関(15%減少)、チーズは女性でのみ有意に逆相関でした。

Epic-Potsdam研究は乳製品に絞った研究でありませんが、23,531人、8年観察しています。主要慢性疾患(心血管系疾患+糖尿病+癌)で評価しています。結果は、バター摂取は慢性疾患の増加と関連(Eur J Clin Nutr2013)。

動脈の硬さを指標にした研究では、乳製品はバターだけが悪影響と関連していました(Hypertension2013)。



低脂肪乳を使ったヨーグルトは通常のヨーグルトよりリスクを下げるでしょうか。興味があるのですが、よくわかっていません。乳製品ではバターを控えるのが賢明のようです。

注:
  正相関:一方の因子が増加すると他方が増加し、減少すれば他方が減少する関係
  逆相関:一方の因子が増加すると他方が減少し、減少すれば他方が増加する関係


平成25年8月22日

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