SGLT2阻害薬とGLP1作動薬の併用
まだ学会発表（American College of Cardiology 2022）の段階ですが、ちょっとびっくりする発表がありましたので紹介します。
動脈硬化が進んでいる糖尿病の人を対象に行われた「SGLT2阻害薬とGLP1作動薬」の研究で、両者を併用した人は単独使用の人に比べて全死亡、脳心血管イベントが大幅に減少したという発表です。
SGLT2阻害薬、GLP1作動薬は共に心血管イベントを減らします。併用するとさらに良い結果が得られるのではないかと考えて研究が始まりました。
対象は米国退役軍人です。虚血性心疾患、脳卒中、末梢血管障害を有する糖尿病患者で、SGLT2阻害薬、GLP1作動薬のみを処方されている121,174人を選びました。43.7％がSGLT2i単独、29.3％がGLP1作動薬、26.9％が両薬併用でした。
この中から傾向マッチングさせた３群（SGLT2阻害薬単独処方群、GLP1作動薬単独処方群、両者併用処方群）各5,277人を選びました。マッチングは年齢、性別、心左室機能（LVEF)、HbA1c、収縮期血圧、それに冠動脈疾患か末梢動脈疾患に基づいて行われました。
平均年齢は67歳、97％が男性、BMI 34kg/m2と肥満があり、HbA1c7.9％、腎機能eGFR55-66ml/分/1.73m2、LVEF 55％で、平均追跡期間は902日でした。
SGLT2阻害薬は主にジャディアンスが処方されていました。GLP1作動薬（全て注射薬）はビクトーザ、オゼンピック、トルリシティが多く、バイエッタは5％未満でした。
主要評価項目は、全死亡、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中です。12ヶ月後の評価で、併用群はSGLT2阻害薬単独群に比べて46％、GLP1単独群に比べて主要評価項目が49％少ない結果でした。
併用による減少は主に全死亡の減少によるもので、全死亡だけに限るとそれぞれ83％、81％少ない結果でした。
まだ学会発表の段階で、はっきりしたことは言えないのですが、併用療法は単独療法より、脳心血管保護作用が強い可能性があります。今後の研究に期待します。
令和4年5月9日
SGLT2阻害剤は骨折を引き起こさない
SGLT2阻害薬（スーグラ、カナグル、フォシーガ、ジャディアンスなど）は尿糖を増やして血糖を下げる薬です。
初めのころの治験で、SGLT2阻害剤は骨折を増やすかもしれないという成績がありました。しかしその後の治験で骨折リスクがはっきりせず、結論が持ち越しになっていました。
今回、SGLT2阻害剤が実際の臨床に使われて骨折リスクを認めなかったことが報告されましたので紹介します（JAMA Diabetes/Endocrinology 2021）。
2013年4月〜2017年12月に米国メディケア保険に加入していた66歳以上の人で、過去に骨折がなく、SGLT2阻害剤、DPP-4阻害剤、GLP1受容体作動薬（GLP1-RA）のいずれかを新たに開始した466,933人が対象です。
SGLT2阻害剤を開始した人が62,454人、うち45,889人に傾向スコアマッチングを行い、DPP-4阻害剤を開始した人、GLP1-RAを開始した人を１：１：１で選びました（平均年齢72歳、男性47％）。
骨盤骨折、股関節骨折、大腿骨、橈骨、尺骨の骨折を見ています。SGLT2阻害剤の骨折リスクは、DPP-4阻害剤と比較して0.90（0.73-1.11）、GLP1-RAと比較して1.00（0.80-1.25）で増えていませんでした。性別、フレイル度（脆弱の程度）、年齢、インスリン使用でカテゴリー別にみても結果は同じでした。
ほっとする成績ですね。
令和３年11月22日
糖尿病の新しい薬 ツイミーグ
糖尿病の新しい薬（ツイミーグ：イメグリミン）が認可直前です。
ツイミーグはメルク・セローノ社が作りました。ポクセル社に特許が渡され、ポクセル社から大日本住友製薬が導入して薬が開発されました。
ツイミーグは全く新しい構造の薬（グリミン：テトラヒドロトリアジン系）です。メトホルミンと似た構造を持っていてメトホルミンと良く似た作用を持ちますが、独自の作用があります。
ツイミーグはNAD+合成酵素とミトコンドリアに作用して薬効を示すと考えられます。膵β細胞に働き、ブドウ糖濃度に依存したインスリン分泌を促します。膵臓以外の作用では、肝臓に働いて糖新生を抑え、筋肉に働いて糖の取り込みを促進します。
注目されるのがミトコンドリアの保護作用です。ミトコンドリアは細胞の中にあって、酸素を使ってエネルギーを産生する小器官です。ツイミーグは活性化酸素の産生を抑え、ミトコンドリアDNAを増やし、ミトコンドリア機能を改善します。
ツイミーグの副作用としては、悪心、下痢、便秘（1〜5%未満）などがあります。低血糖（6.7%）も報告されています。消化管症状が多いことはメトホルミンと似ていますね。また腎機能の悪い人には使えません。
作用機序をみるととても期待できる薬です。
令和３年９月４日
高齢者の持効型インスリン
インスリンが発見されてしばらくは、頻回注射が基本でした。当時は使い捨て注射器やペン型注射器はありません。準備も大変でしたし、注射針も太いものでした。1日に何回も注射するのはとても苦痛でした。そのため１日１回で済むインスリンが熱望され、作用時間の長いNPHインスリンやレンテインスリンが開発されました。
１日１回のインスリン注射で済むということは、細かな血糖調整が難しいことでもあります。そのため、糖尿病合併症が抑えきれず、NPHインスリンやレンテインスリンの時代はいわゆるインスリン暗黒時代でもありました。
長く効くインスリンに、ウルトラレンテインスリンがありました。レンテインスリンよりも結晶が大きく作用時間が長いのですが、皮膚からの吸収が大きく変動し、レンテインスリンほど血糖の上昇を抑えきることができず、持効型インスリンの試みは失敗に終わりました。
インスリンはプロインスリンが分解して作られます。プロインスリンはインスリンと比べて作用が数倍長くもちます。これも持効型インスリンとして使えないか試されたのですが、成長因子としての作用があり、動脈硬化促進や発癌性が懸念されて中止になりました。
今は多様なインスリンが選べる時代です。20-24時間作用型、さらには40時間作用型のインスリンが開発されています。注射器具も改良され、頻回注射が現実的になっています。ちなみに１型糖尿病では１日４回注射が基本です。
高齢者でインスリン注射を始める人が増えています。そのとき従来のNPHインスリンより、新しい持効型インスリン（ランタス、レベミル）の方が重篤な低血糖が少ないという論文（JAMA Intern Med 2021）が出ました。これまでも同様の論文が出ていますが、対象を高齢者に限ったこと、食前インスリンの併用の有無を分けて分析したことが新しいようです。
2007年から2019年のMedicare（健康保険）データの解析で、65歳以上でインスリンを初めて使った人（575,008人）が対象です。古いデータも使われているようですが、ランタスの発売が2000年です。結論はこれまでと同様です。食前インスリンを併用していない場合、持効型インスリンの方がNPHインスリンより３割ほど低血糖リスクが少なくなりました。
NPHインスリンでインスリン治療を始めることはずいぶん前からしていません。ランタス、さらに作用時間の長いトレシーバで始めています。
最後になりましたが、今年はインスリン発見100周年です。多様なインスリンが開発されてきたことに感謝します。
令和3年4月16日