GLP1受容体作動薬による依存症治療の可能性
GLP1受容体作動薬を使っている人は依存症リスクが下がるようです。アルコール、コカイン、オピオイド依存症への期待は、エキセナチド（バイエッタ）、リラグルチド（ビクトーザ）など第一世代のGLP1受容体作動薬が使われるようになったころからささやかれていましたが、セマグルチド（オゼンピック）など第２世代のGLP1受容体作動薬が使われるようになって、期待が大きくなりました。今回、アルコール使用障害に対する論文が出ましたので紹介します（JAMAPsyciatry 2024）。
スエーデン全国規模の住民対象研究です。2006年1月から2023年12月までのデータ解析で、16-64歳の227,866人、全員がアルコール使用障害です。平均年齢40歳、フォロー期間8.8年、男性63.5％です。フォロー期間中に133,210人（58.5％）がアルコール使用障害で入院しました。
スエーデンは歴史的にアルコール依存症が多い国です（Scandinavian journal of public health 2008）。男性の8.6％、女性の4.5％が大酒飲みで、男性の4.1％、女性の2.5％がアルコール依存症と報告されています。
論文紹介に戻ります。GLP1受容体作動薬の効果ですが、セマグルチドを使っている人、次にリラグルチドを使っている人でアルコール使用障害や物質使用障害で入院するリスクが少なくなっていました。アルコール使用障害、物質使用障害で入院するリスクはセマグルチドでそれぞれ0.64、0.68、リラグルチドで0.72、0.78でした。アルコール依存症の薬では入院リスク0.98とわずかしか下がらず、GLP1受容体作動薬と大きく違っていました。身体的問題で入院するリスクもセマグルチド、リラグルチドを使っている人で0.78、0.79と少なくなっていました。
肥満/糖尿病でセマグルチドやリラグルチドを使っている人は飲酒に伴う入院が少なく、依存症の治療に使えるかもしれません。結論付けるにはまだまだ研究が必要ですが、効果が認められて使えるようになると良いですね。
令和6年12月27日
「GLP1＋グルカゴン」受容体作動薬とMASH（NASH)
NASH（non-alcoholic steatohepatitis：非アルコール性脂肪性肝炎）は、最近MASH（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis）と呼び方が変わっています。MASHに対して、「GLP1＋グルカゴン」受容体作動薬の効果が期待されていますので紹介します。
これまでMASHに対して、GLP1受容体作動薬であるセマグルチド（オゼンピック）の効果が発表されていました。セマグルチドは40-59％の患者さんでMASHの肝障害を改善させますが、肝線維化の改善までは難しかったのです。
そこで登場したのが、GLP1受容体だけでなくグルカゴン受容体にも作用するチルゼパチド（マンジャロ）とスルボデュチドです。この2つの「GLP1＋グルカゴン」受容体作動薬は、肝線維化の改善も見込めるようです（NEJM 2024）。
チルゼパチドはstage2-3のMASH患者190人で検討しています。観察期間は52週です。肝線維化の悪化がなく、MASHが改善した人は、チルゼパチド5mg、10mg、15mgの注射で、それぞれ44％、56％、62％でした（偽薬（プラセーボ）で10％）。また、チルゼパチドを注射したおよそ半分の患者で、MASHの悪化がなくて線維化が１ステージ以上改善していました（偽薬（プラセーボ）では30％）。15mgの注射で体重は16％減少しました。チルゼパチドを最後まで継続した人は87％でした。
スルボデュチドはstage1,2,3のMASH患者293人で検討しています。観察期間は48週です。肝線維化の悪化がなく、MASHが改善した人は、スルボデュチド2.4mg、4.8mg、6.0mgの注射で、それぞれ47％、62％、43％でした（偽薬（プラセーボ）で14％）。また、スルボデュチド6.0mgを注射した32％の患者で、MASHの悪化がなくて線維化が少なくとも１ステージ改善していました（偽薬（プラセーボ）では18％）。スルボデュチドで体重は10-13％減少しました。スルボデュチドを最後まで継続した人は70％でした。
ともに少人数での検討です。大規模研究が期待され、もっと長い期間での検討、薬の中止時期の検討、費用対効果の検討などが必要ですが、前途有望です。
令和6年8月15日
GLP1受容体作動薬は肥満関連癌のリスクを下げる
肥満と癌の関連については多くの論文があります。メタ解析も多く、どれを取り上げてよいか分からなくなります。こういう場合には包括的レビュー（アンブレラレビュー）を見るのが有用です。系統的レビューやメタ分析といった最高位レベルの論文だけを取り上げ、多様なエビデンスを質的・量的に吟味しています。
2017年に発表された包括的レビュー論文（BMJ 2017：204編のメタ解析論文から36種類の癌リスクを検討）では、肥満と関連する癌は、食道癌、多発性骨髄腫、胃の噴門癌、男性の大腸・直腸癌、胆道系癌、膵癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、腎癌で、消化器系癌と女性ホルモンが関連する癌が多いようです。
GLP1受容体作動薬が肥満関連癌のリスクを下げる可能性が発表されましたので紹介します（JAMA Network 2024）。
対象は米国の全国的多施設電子診療録（2005年3月〜2018年11月）です。この診療録から、GLP1受容体作動薬、インスリン、メトホルミンが処方された癌をもたない2型糖尿病患者 1,651,452人（平均年齢59.8歳、男性50.1％、白人60.6％）を抽出しています。観察期間は15年、13種類の肥満関連癌の診断をみています。2024年4月26日に解析を行っています。
まずGLP1受容体作動薬使用者とインスリン使用者と比べました。GLP1受容体作動薬を使っている人の発癌リスクはインスリン使用者と比べて、胆嚢癌0.35、髄膜腫0.37、膵癌0.41、肝癌0.47、卵巣癌0.52、大腸直腸癌0.54、多発性骨髄腫0.59、食道癌0.60、子宮癌0.74、腎癌0.76でした（胃癌0.73でしたが、有意差なし）。乳癌と甲状腺癌ではリスク低下を認めませんでした。GLP1受容体作動薬使用者とメトホルミン服用者との比較では大腸直腸癌と胆嚢癌でリスク低下傾向があるものの有意差を認めませんでした。腎癌リスクはむしろ1.54と高くなっていました。
GLP1受容体作動薬を使っている人の肥満関連癌リスクはインスリン使用者と比べてかなり低くなっています。GLP1受容体作動薬は減量効果がありますので、減量と関連している可能性がありますね。GLP1受容体作動薬は、開発当初に膵癌リスクが喧伝されていましたが、そうでなかったようです。またメトホルミンは抗癌作用がときどき報告されている薬です。GLP1受容体作動薬もメトホルミンとの勝負は難しかったかもしれません。
令和6年7月12日
SGLT2阻害薬とGLP1作動薬の併用（２）
2年前に「SGLT2阻害薬とGLP1作動薬の併用」を紹介しました。学会発表でしたが、２つの薬を併用すると全死亡・脳心血管イベントが大幅に減少したという成績でした。これとは別の研究で、２つの薬を併用して同様の結果が得られた論文が報告されましたので、紹介します（BMJ 2024）。
解析に使ったのは、UK Clinical Practice Research Datalinkの実臨床データです（前回の紹介は米国退役軍人のデータでした）。2013年1月〜2020年12月の間に新規に薬物療法を開始した２つの集団が対象で、2021年3月まで経過をみました。
最初の集団はGLP1作動薬を最初に使い、あとからSGLT2阻害薬を追加した6696人です。2つ目の集団はSGLT2阻害薬を最初に使い、あとからGLP1作動薬を追加した8942人です。それぞれ、薬を追加処方していない、投薬背景をあわせた人を1:1でマッチングして比較しています。
最初の集団ではGLP1作動薬単独治療者に比べ、SGLT2阻害薬を併用すると主要心血管障害（心筋梗塞、脳梗塞、心血管死）が30％減少しました。重症腎疾患も57％減少しました。
2番目の集団でSGLT2阻害薬単独治療者と比べ、GLP1作動薬を併用すると主要心血管障害が29％減少しました。重症腎疾患の累積数は２年までは併用治療者の方が少なかったのですが、それ以降交叉し、ハザードリスク0.67（0.32-1.61）でした。
SGLT2阻害薬とGLP1作動薬を併用すると心血管イベントが減少するのは確からしいです。
令和6年6月21日