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トランス脂肪酸を減らしましょう

トランス脂肪酸は主に植物油を加工するときにできる脂肪酸で、LDLコレステロールを増加させ動脈硬化を促進します。たちの悪い脂肪酸で、国あるいは地域によって規制の対象になっています。

今回の話題は「トランス脂肪酸を法律で規制したら、脳心血管イベントが実際に減った」ことをニューヨーク州で観察した研究です(JAMA Cardiol 2017)。

実はニューヨーク州の全ての郡(郡:州の下位の自治体組織)がトランス脂肪酸を規制したのではありません。規制した郡もありますが、規制しなかった郡もあります。この研究は、規制した郡と規制しなかった郡で「心筋梗塞あるいは脳卒中による入院」がどのように違っていったかを比べました。

規制した郡の成人数は840万人(11郡)、規制しなかった郡の成人数は330万人(25郡)です。トランス脂肪酸を法律で規制して3年以上経過してから、有意に脳心血管イベントによる入院が減少しました。規制した郡では規制しなかった郡と比べて、

心筋梗塞+脳卒中:-6.2%(-9.2~-3.2)
心筋梗塞:-7.8%(-12.7~-2.8)
脳卒中:-3.6%(-7.6~0.4)

ほど少なくなりました。

トランス脂肪酸は、液体の油を水素添加して(半)固形にした油脂(マーガリン、ファットスプレッド、ショートニングなど)、またこれらを使って作られたパン、ケーキ、ドーナツ、揚げ物などに多く含まれています。我が国では、女性の24.4%、男性の5.7%が総エネルギー摂取量の1%を超え、過剰摂取と考えられています。摂取量が多いと思われる方は、どうぞ注意して下さい。


平成29年11月7日

コレステリルエステル転送蛋白(CETP)阻害剤と心血管系イベント(続)

少し前に、「HDLコレステロール(HDLc)を増加させるコレステリルエステル転送蛋白(CETP)阻害剤は心血管系イベントを抑制しない」話をしました。そして新しいCETP阻害剤アナセトラピブがイベント抑制するかもしれない話を付け加えました。今回はその続きです。

アナセトラピブの成績(REVEAL試験)は先月(2017年8月)ヨーロッパ心臓病学会で発表され、同時に出版されました(NEJM2017)。対象は動脈硬化疾患を有する30,499人です。アトルバスタチン(リピトール)がすでに入っていてLDLc61mg/dl、HDLc40mg/dl、non-HDLcが92mg/dlとコントロール良好な人です。主要評価項目は初めての冠動脈イベントと複合項目(冠動脈死、心筋梗塞、あるいは冠動脈再建術)です。

平均4.1年経過観察しました。主要評価項目はアナセトラピブ群で10.8%、偽薬群で11.8%に起こりました。中間経過時で、アナセトラピブ群はHDLcが43mg/dl高く、LDLcが26mg/dl、non-HDLcが17mg/dlほど低くなりました。アナセトラピブの効果は小さくLDLc、non-HDLcの低下だけで説明でき、HDLc増加による追加効果はなさそうです。これまでの研究との違いは参加人数が多いこと、観察年数が長いことです。今回の試験でも飲み始めて2年までは差がありませんでした。


CETP阻害剤で心血管系イベント抑制が観察されたのは初めてです。しかしその効果は9%のリスク減少に過ぎませんでした。薬効以外にも懸念があります。アナセトラピブは中止して〜5年脂肪組織に残ります。副作用が発現した場合、対応に困ります。結局、使えない薬ではないでしょうか。

注:同じ学会で、CETP阻害剤の臨床効果はスタチン(メバロチン、リピトール、リバロ、クレストールなど)が併用されていない時に強くなる可能性が発表されました(JAMA2017)。メンデルランダム化法を用いた研究です。CETP阻害剤によるLDL粒子の減少が決め手のようです。


平成29年9月13日

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追加です。
10月11日にメルク社はアナセトラピブの開発を中止すると発表しました。CETP阻害剤は、結局4つとも全部開発中止になりました。

平成29年10月13日

HDLコレステロールを上げるCETP阻害剤は動脈硬化を予防しない

コレステリルエステル転送蛋白(CETP)は、HDLからLDLやVLDLへコレステロールを転送する働きをもっています。この働きを抑えるCETP阻害薬はHDLコレステロール(HDLc)を増加させます。

これまで2種類のCETP阻害薬が検討され、良くない結果が得られています。トルセトラピブはHDLcを70%増加させ、LDLcを25%低下させましたが、死亡と心血管系リスクが増加しました(開発中止)。高血圧やアルドステロン増加という副作用が良くなかったと結論されています。ダルセトラピブはHDLcを30%増加させましたが、心血管系リスクは減少しませんでした。この薬も効果がなかったために開発が中止されました。

3番目のCETP阻害薬はエヴァセトラピブです。この薬の成績が最近発表されましたので紹介します(NEJM 2017)。対象は心血管系疾患のハイリスク集団、12,092人です。主要評価項目は、「心血管死亡と、心筋梗塞、脳卒中、冠動脈血行再建術、不安定狭心症による入院」を併せた複合イベントです。エヴァセトラピブ130mgあるいは偽薬を飲んでもらいました。

エヴァセトラピブはLDLcを31.1%低下させ、HDLcを133.2%増加させました(偽薬ではそれぞれ6.0%増加、1.6%増加)。脂質に関してはとても優秀な成績です。しかし心血管系イベント抑制効果は認められませんでした。26ヶ月観察して複合イベントは、エヴァセトラピブ群で12.9%、偽薬群で12.8%起こり、リスク比は1.01(0.91-1.11)でした。このため、エヴァセトラピブ試験は途中で中止されました。

我が国でCETPが働かないCETP欠損症が発見されています。この人たちはHDLcが非常に高い(ホモ接合体で 150―250mg/dl)のですが、心筋梗塞が減っていません。「CETP阻害剤が心血管系イベントを抑制する」という発想は最初から無理があったかもしれませんが、実際のお薬でも予防しないことがはっきり示されました。


平成29年6月21日


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新しいCETP阻害剤が「心血管系イベントの複合ポイントの抑制に効果がある」と発表されました。メルク社のアナセプトラピブで、まだ会社発表の段階です。50歳以上の心血管系疾患ハイリスク集団30,000人が対象で、二重盲検法で4年間観察しています。詳しいことは今年8月のヨーロッパ心臓学会で発表されるそうです。これまでのCETP阻害剤とどこが違うのでしょうね。


平成29年6月29日

HDLコレステロール濃度って、どこまであてになる?

HDLコレステロール(HDLc)はリポ蛋白HDLにくっついて血液中を流れているコレステロールです。LDLコレステロールと流れる向きが逆で、末梢から肝臓に運ばれます。 HDLcはいわゆる「善玉コレステロール」と言われ、HDLc濃度の高い人は動脈硬化が少なく、低い人は動脈硬化が多くなるとされてきました。 

最近、「HDLc濃度は高い方が良い」という単純な考えが揺らいでいます。それはHDLc濃度を増加させる薬が動脈硬化予防に失敗しているからです。たとえば持続型ナイアシン製剤です。中性脂肪を減らしHDLc濃度を増加させる薬ですが、この薬をシンバスタチン(LDLコレステロールを強力に下げる薬)を服用している人たちに飲んでもらいました。そうするとHDLc濃度は確かにあがるのですが、動脈硬化は予防できませんでした(NEJM 2011)。同じような報告がいくつかあります。内皮リパーゼ遺伝子Lipgを欠失させてHDLcを増加させたApoEノックアウトマウスも、同じように動脈硬化が予防されませんでした。

統計解析の問題も上げられています。一般の集団でHDLc濃度の影響をみようとすると交絡因子(見かけ上の関連をもたらす外部因子)の影響をどうしても避けることができません。たとえば要因AがHDLc濃度に影響し、かつ動脈硬化予防に働くと仮定します。そうするとHDLc濃度に動脈硬化を予防する効果がなくても、HDLc濃度と動脈硬化予防が関連していると統計処理されます(見かけ上の関連)。この要因Aが交絡因子です。

交絡因子の影響を避ける方法のひとつに、メンデルランダム化法があります。この方法は、HDLc濃度に影響を与える遺伝子多形を求め、その多形群間で動脈硬化を比較します。年齢、性別だけでなく、住環境、栄養環境、喫煙、飲酒などの後天的因子までひっくるめてランダム化され、交絡因子を考えなくて済みます。そしてメンデルランダム化法を用いた研究では、HDLc濃度は動脈硬化予防に関与していませんでした(Lancet2012)。

そうすればHDLの何が良いのでしょうか。最近注目されているのはHDLのコレステロール引き抜き能です。末梢から肝臓へコレステロールを転送するときの最初の”かなめ”になる反応で、これが最も大切なようです。単なる濃度より、「しっかり働いている機能」が正解のようです。


平成29年6月16日

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