多くの種類の降圧剤が市場に出ていますが、それでも血圧が下がりにくい方がおられます。そういう人たちによく効く降圧剤が開発されると良いですね。

今年２月に紹介したバクスドロスタット（アルドステロン合成酵素阻害剤）も、候補の一つです。

今回紹介するジレベシランはアンギオテンシノーゲン合成を抑制する薬です（NEJM 2023）。ジレベシランはRNA干渉という新しい技術を使っていて、創薬方法の進歩を感じます。

RNA干渉の説明をします。私たちの遺伝情報は細胞核にあるDNAに保管されています。遺伝子が活性化されると、DNAからmRNAに情報が移されます（転写）。mRNAは核から細胞質に移動し、リボソームという蛋白合成工場まで運ばれて、今度はｍRNAの情報をもとに蛋白質が合成されます（翻訳）。

遺伝子の情報から蛋白質を作るのにmRNAを介しています。特定のmRNAを壊すと特定の蛋白質が作られなくなります。mRNAを壊す方法の一つがRNA干渉です。

短い二重鎖RNAを細胞内に入れると、ダイサー（dicer）と呼ばれる酵素によってRNAが切断され、短いRNAが２本できます。このうちの１本がRISC（RNA-induced silencing complex）という複合体を作ります。このRISCが特定のmRNAと結合してmRNAを分解します。これがRNA干渉です。

アンギオテンシノーゲン（AGT）は主に肝臓でつくられます。レニンによってアンギオテンシンＩに変換され、さらにACE（アンギオテンシン変換酵素）によってアンギオテンシンIIに変換されます。アンギオテンシンIIは血管を収縮させて血圧を上昇させ、副腎でアルドステロンを分泌させます。

アンギオテンシノーゲン（AGT）が多くなると、血圧が上がることが分かっていました。ジレベシランはRNA干渉を利用してAGTの合成を抑え、血圧を下げる薬です。肝臓に取り込まれやすくなる工夫がされています。

今回報告されたのは第１相治験です。ジレベシランを１回注射して24週追跡観察しています。ジレベシランを注射するとAGTは用量依存性に低下し、血圧は24週の時点でも低下が続いていました。毎日薬をとる必要はありません。

ジレベシラン作用は長期間続きますので、別の注意が必要です。たとえばAGTが下がったままでは具合の悪いときがあります。ショック状態、重症低血圧、脱水、妊娠などがそうです。このため、ジレベシランの効果を無効にするREVERSIRも開発されているそうです。

令和5年8月18日