バイオ後続品インスリン：超速効型も開発
以前にリリー社によるバイオ後続品（バイオシミラー）インスリンの紹介をしました。先発品はサノフィ社のランタス（持効型インスリン）です。お返しというわけではないでしょうが、サノフィ社がリリー社のヒューマログ（超速効型インスリン）のバイオ後続品を作成しました。まだ未発売ですが、まず欧州で認められる方向です。
サノフィ社は世界有数の製薬会社で、自社先発品としてアピドラ（超速効型インスリン）を販売しています。２つの超速効型インスリンをサノフィ社がどう売り分けるのか、ちょっと気になります（アピドラの方がヒューマログより吸収がちょっと速いようです）。
インスリン製剤もバイオ後続品が続けて出るようになり、市場が成熟してきた感じがします。持効型と超速効型のインスリンがあれば、かなり多くのことができます。我が国では2社からランタスのバイオ後続品が販売されていますが、超速効型インスリンのバイオ後続品も使えるようになると良いですね。
現在インスリンは利益追求のための商品です。とくに米国はひどい状態で、インスリンの値段が10年間で3倍と、特許で守られている以上に上がりました。米国糖尿病学会がインスリンの値段を下げるようキャンペーンしていてびっくりします。リリー社のバイオ後続品はインスリンの値段破壊の突破口として働いているようです。
注： 米国は日本と違って薬価は自由競争です。インスリンの値段が上昇したのは、自由競争が働かなかったためです。
インスリンはバンティングとベストが発見し、コリップが人に使えるまで純粋にしました。３人は粗悪品が出回るのを怖れてインスリン特許をとりました。実はバンティングは最初は特許をとることすら拒否していました。しかし共同発見者の名前を伏せて特許がとられたなら、ベストが偽証罪で告発される可能性があり、バンティングも特許人になりました。3人はその特許をトロント大学にそれぞれ１カナダドルで譲っています。本当にわずかな額ですね。インスリンが必要な人がすぐにインスリンを使えるように、という配慮からです。
平成29年7月29日
新しい糖尿病薬の開発：もともとは喘息の薬
引き続いて糖尿病新薬の可能性を探る研究のお話です。
「肥満とインスリン抵抗性（糖尿病）は炎症で繋がっている」という見方があります。動脈硬化もそうですが、病気の細かなところをみると、炎症と同じ反応が起こっています。小さな炎症ですので、これを捉えるには通常より高感度のCRP検査が使われます（注： CRPは一般的な炎症反応の検査です）。
炎症が疾患の土台にあるなら、炎症に着目して糖尿病新薬が探せるかもしれません。これまでにない戦略です。今回は、炎症性リン酸化酵素（キナーゼ）であるIKKepsilonとTBK1に着目した研究を紹介します（nature med 2013、Cell Metab 2017）。
研究はまだ初期段階で、糖尿病の人にすぐに勧められるものでないことをお断りしておきます。まず研究の背景ですが、脂肪の多い食事を摂りますととNF-κB（転写因子として働く蛋白質複合体）の活性化が起こり、肝臓と脂肪でIKKepsilonとTBK1が誘導されます。誘導されたIKKepsilonとTBK1は抗炎症プログラムを開始してエネルギー貯蔵を持続させます。
この２つの酵素（IKKepsilonとTBK1）を阻害する物質として、著者たちは 150,000の化学物質を探索し、アンレキサノクスを見つけてきました。アンレキサノクスは我が国で開発され、すでに喘息やアレルギー性鼻炎の薬として認可されている薬です（ソルファ： 1987年発売）。
最初に肥満マウスで検討しました。アンレキサノクスを肥満マウスに投与しますと熱産生が亢進してエネルギー支出が増え、体重が減少し、インスリン感受性、脂肪肝が改善しました。
次がヒトの研究です。対象は「肥満、非アルコール性脂肪性肝疾患のある２型糖尿病42人」で、アンレキサノクスあるいは偽薬を12週服用してもらいました。
アンレキサノクスは1/3の人に効果があり、HbA1cが0.5％以上低下しました。効果があった人はCRPが高く（高炎症状態）、生検した脂肪組織をみると炎症に関わる遺伝子が活性化されている人でした。炎症に重要なサイトカインであるIL-6の増加があり、エネルギー支出、脂肪細胞の褐色化（ベージュ化）に関わる遺伝子発現の多い人でした（アンレキサノクスで1100ほどの遺伝子発現が変わるそうです）。
注： IL-6は炎症を促進するサイトカイン（免疫系細胞からでる生理活性蛋白）として知られていますが、炎症を抑える作用もあるようです。IL-6が働かないようにしたマウスに「餌で肥満を起こさせる」と耐糖能が著しく悪化します。IL-6の働きがなくなると、インスリン抵抗性が強くなり、炎症が悪化し、組織の監視と修復に広く関わる抗炎症性マクロファージ群の発生が減少します （nature immunol 2014）。
注： 褐色脂肪細胞は通常の白色脂肪細胞と異なり、代謝がとても盛んで大量の熱産生をおこします。褐色脂肪細胞に似た特性を持つのがベージュ脂肪細胞です。
前回に紹介したスルフォラファンもそうですが、糖尿病の人全員に同等の効果があるわけではありません。遺伝子発現が偏った人にだけ効果があります。病名でなく病態をみて使う必要ががあるところは、証をみて漢方薬を使うことと通じる気がします。
平成29年7月26日
新しい薬の開発法、ブロッコリー抽出物の例
薬の新しい開発方法が開拓されています。病気の影響を受けている臓器の遺伝子を調べ、異常になった遺伝子の働きを元に戻す化合物を探します。有望な化合物が見つかれば培養細胞系で検討し、次に動物で確認し、最終的にヒトで検討します。昔には考えられない方法で、科学の発展を感じます。
この方法で、ブロッコリーに含まれるスルフォラファンが２型糖尿病の血糖を下げることが示されました（Sci Trans Med 2017）。少し込み入った内容ですが、方法が面白く、ここに紹介します。
使われたスルフォラファンはブロッコリー5kg/日に相当する量で、非生理的な量です。現段階で糖尿病の方に勧められるものでないことを初めに断っておきます。
２型糖尿病の肝臓では、ブドウ糖の合成（糖新生）が増加しています。そこで２型糖尿病肝における遺伝子発現データを調べ（マウス334匹）、糖新生亢進に関わりそうな1720個の遺伝子を得ました。次にこの遺伝子を４つの基準でスコア化し、50個の遺伝子からなる一つのネットワーク（疾患特異的署名）を探し出しました。次に3852の化合物から、過剰発現された遺伝子を下方調整する化合物を数学的モデルで検索し、スルフォラファンを見つけてきました。スルフォラファンの作用部位は、転写調節因子NRF2（erythroid 2-related factor 2）です。肝臓でこの調節因子が活性化しますと、糖新生に関わる重要な酵素の発現が減少します。
次のステップはスルフォラファンが「実際に作用する」ことの確認です。まずマウスの肝細胞系培養細胞を用いてスルフォラファンで糖産生が減少することを確認しました。次にラットにスルフォラファンを投与して食事負荷をかけ、スルフォラファンが耐糖能異常を予防することを見出しました。また糖尿病マウスで、スルフォラファンがメトホルミンと同程度の耐糖能改善効果があることを示しました。
最後にヒトの成績です。対象は60人のコントロール良好糖尿病患者と37人のコントロール不良の患者さん（20人は非肥満、17人肥満）です。二重盲検法で12週観察しました。ヒトの研究ではブロッコリースプラウト抽出物（BSE）を使いました。ブロッコリースプラウトはスルフォラファンの前駆物質のグルコラファニンを含んでいます。スルフォラファン150μmol相当のBSEを1日1回服用してもらいました。
HbA1cはBSE服用群で下がり（P=0.004）、開始時のHbA1cが高いほど下がり方が大きくなりました（開始時のHbA1cが1mmol/mol 高いごとに Δ0.2mmol/mol の低下）。コントロール良好の患者さんでは改善効果を認めませんでしたが、コントロール不良群で空腹時血糖が改善（P=0.023）、特に肥満＋コントロール不良群で空腹時血糖、HbA1cが改善しました（Δ0.7mM、P=0.036 と Δ4mmol/mol、P=0.034）。単位がややこしいですが、空腹時血糖は13mg/dlの改善、HbA1cは0.4％弱の改善になります。副作用は服用開始数日間の胃腸系の不快感、鼓腸でした。
平成29年7月7日