GLP1製剤による心血管イベント、心血管死の抑制（続）
以前に「リキスミア（リキセナチド）は心血管系イベントを抑制しないが、ビクトーザ（リラグルチド）、セマグルチドはこれを抑制する」ことを紹介しました。今回はこの続きです。リキスミアの１週間製剤であるビデュリオンの報告が出ました（NEJM 2017）。
この研究では、14,752人（北米25％、南米18％、ヨーロッパ46％、アジア10％）、平均62歳（38％が女性）、平均肥満指数（BMI)32kg/ｍ2、平均罹病機関12年の人が対象です。
主要評価項目は心血管系疾患による死亡、非致死性の心筋梗塞・脳卒中です。平均3.2年観察していますが、ビデュリオンに主要評価項目の抑制効果はありませんでした（主要評価項目はビデュリオン群で11.4％、偽薬群で12.2％におこり、相対リスク0.91）。
これまでの成績と合わせますと、ビクトーザやセマグルチドには心血管系イベントの抑制効果があり、リキスミア、ビデュリオンにはなさそうです。製品による違いでしょうか。それとも研究デザインの違いでしょうか。同じ使うなら、抑制効果のありそうな薬剤の方を使いたいですね。
平成29年10月6日
コレステリルエステル転送蛋白（CETP）阻害剤と心血管系イベント（続）
少し前に、「HDLコレステロール（HDLc）を増加させるコレステリルエステル転送蛋白（CETP）阻害剤は心血管系イベントを抑制しない」話をしました。そして新しいCETP阻害剤アナセトラピブがイベント抑制するかもしれない話を付け加えました。今回はその続きです。
平均4.1年経過観察しました。主要評価項目はアナセトラピブ群で10.8％、偽薬群で11.8％に起こりました。中間経過時で、アナセトラピブ群はHDLcが43mg/dl高く、LDLcが26mg/dl、non-HDLcが17mg/dlほど低くなりました。アナセトラピブの効果は小さくLDLc、non-HDLcの低下だけで説明でき、HDLc増加による追加効果はなさそうです。これまでの研究との違いは参加人数が多いこと、観察年数が長いことです。今回の試験でも飲み始めて2年までは差がありませんでした。
CETP阻害剤で心血管系イベント抑制が観察されたのは初めてです。しかしその効果は9％のリスク減少に過ぎませんでした。薬効以外にも懸念があります。アナセトラピブは中止して〜5年脂肪組織に残ります。副作用が発現した場合、対応に困ります。結局、使えない薬ではないでしょうか。
注：同じ学会で、CETP阻害剤の臨床効果はスタチン（メバロチン、リピトール、リバロ、クレストールなど）が併用されていない時に強くなる可能性が発表されました（JAMA2017）。メンデルランダム化法を用いた研究です。CETP阻害剤によるLDL粒子の減少が決め手のようです。
平成29年9月13日
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追加です。
10月11日にメルク社はアナセトラピブの開発を中止すると発表しました。CETP阻害剤は、結局４つとも全部開発中止になりました。
平成29年10月13日
ランタスとトレシーバの比較
ランタス（インスリングラルギン）は24時間にわたり、「ほぼ一定のインスリン作用が続く」ことを期待して作られた持効型インスリン製剤です。とてもよくできた製品で、これまでインスリン頻回注射療法の基礎分泌補充にはNPHインスリン（中間型インスリン）が使われていましたが、これをほぼ駆逐しました。ランタスはサノフィ社が開発しましたが、バイオ後続品も出ています。３倍濃くしたランタスXRも開発されています（ランタスXRはランタスより作用持続時間が長くなっています）。
サノフィ社のランタスに対抗してノボ社はレベミルを、引き続いてトレシーバを開発しました。トレシーバはほぼ２日作用します。リリー社も持効型インスリン（ペグリスプロ）を開発しようとましたが、成績が良くなく中止しました。これら持効型インスリン製剤のポイントは作用持続時間です。作用持続時間が長いほど効果が平坦になって作用の山や谷が少なくなり、低血糖リスクが少なくなります。
最近トレシーバの安全性をランタスと比べた成績が発表されました（DEVOTE試験： NEJM 2017）。
対象は2型糖尿病7637人で、85.2％の人に心血管系/慢性腎疾患があります。平均年齢は65.0歳、糖尿病の罹病期間が16.4年、HbA1c8.4％です。研究デザインは二重盲検法で、トレシーバに3818人、ランタスに3819人振り分け、24ヶ月観察しました。一次複合エンドポイントは主要心血管系イベント（心血管系疾患死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中）です。
HbA1cは両群とも7.5％まで改善し、インスリン臨床効果は同等でした。一次複合エンドポイントはトレシーバ群で8.5％、ランタス群で9.3％に起こりました。両群間に差がなく、トレシーバはランタスと同等の安全性があることが確認されました。重症低血糖については、トレシーバ群（4.9％）の方がランタス群（6.6％）より少ない成績でした。この研究は「トレシーバがランタスに比べて悪くない（非劣性）」ことを検討するために行われ、その目的は無事検証されたようです。
この研究を別の視点から見ますと、低血糖の回数に差があっても心血管系イベントは変わりませんでした。どうも「重症低血糖は心血管系イベントを増やして死亡を増やす」というシナリオはなかったようです。このシナリオはアコード試験以後強調されていましたが、主要心血管系イベントには、不安定プラークなど他の要因の方が大きいようです。
平成29年8月25日
バイオ後続品インスリン：超速効型も開発
以前にリリー社によるバイオ後続品（バイオシミラー）インスリンの紹介をしました。先発品はサノフィ社のランタス（持効型インスリン）です。お返しというわけではないでしょうが、サノフィ社がリリー社のヒューマログ（超速効型インスリン）のバイオ後続品を作成しました。まだ未発売ですが、まず欧州で認められる方向です。
サノフィ社は世界有数の製薬会社で、自社先発品としてアピドラ（超速効型インスリン）を販売しています。２つの超速効型インスリンをサノフィ社がどう売り分けるのか、ちょっと気になります（アピドラの方がヒューマログより吸収がちょっと速いようです）。
インスリン製剤もバイオ後続品が続けて出るようになり、市場が成熟してきた感じがします。持効型と超速効型のインスリンがあれば、かなり多くのことができます。我が国では2社からランタスのバイオ後続品が販売されていますが、超速効型インスリンのバイオ後続品も使えるようになると良いですね。
現在インスリンは利益追求のための商品です。とくに米国はひどい状態で、インスリンの値段が10年間で3倍と、特許で守られている以上に上がりました。米国糖尿病学会がインスリンの値段を下げるようキャンペーンしていてびっくりします。リリー社のバイオ後続品はインスリンの値段破壊の突破口として働いているようです。
注： 米国は日本と違って薬価は自由競争です。インスリンの値段が上昇したのは、自由競争が働かなかったためです。
インスリンはバンティングとベストが発見し、コリップが人に使えるまで純粋にしました。３人は粗悪品が出回るのを怖れてインスリン特許をとりました。実はバンティングは最初は特許をとることすら拒否していました。しかし共同発見者の名前を伏せて特許がとられたなら、ベストが偽証罪で告発される可能性があり、バンティングも特許人になりました。3人はその特許をトロント大学にそれぞれ１カナダドルで譲っています。本当にわずかな額ですね。インスリンが必要な人がすぐにインスリンを使えるように、という配慮からです。
平成29年7月29日