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メトホルミンの認知症予防効果?

メトホルミンに認知症予防効果があるかもしれません。

65歳以上の糖尿病患者を対象にメトホルミンの認知症発症リスクを検討した研究があります(Neurology 2017)。SU剤服用を対照とした場合、メトホルミン服用は、(1) 75歳未満の人で認知症発症リスク(補正後)が 0.89と低くなっていました。(2) 残念ながら75歳以上ではメトホルミンの効果はありませんでした。

もう少し若い人(50歳以上)も対象に含めた新しい論文(Ann Fam Med 2019)が発表されましたので、紹介します。

この論文では退役軍人健康庁のカルテを分析しています。分析対象は、2000-2001年の段階で「糖尿病」と「認知症」がなく、その後に「SU剤」あるいは「メトホルミン」を開始した50歳以上の白人と黒人(計73,761人)です。「実地診療データ」の解析です。

結論を見ますと、(1) 50歳以上の黒人ではメトホルミンはSU剤対照に比べて、認知症リスクが少なくなりました(認知症発症リスク0.73)。(2) 白人ではこの効果はみとめられませんでした(同 0.96)。

もう少し細かくみますと、(3) 50-64歳の黒人が最もメトホルミンの効果が高く(同 0.6)、(4) 65-74歳では人種に係らず、メトホルミンの効果があり、(5) 75歳以上では効果がありませんでした。

SU剤には低血糖リスクがあり、低血糖が認知症に悪さをしている可能性も考えられます。つまり「メトホルミンが良いのでなく、低血糖を来しやすいSU剤が悪い」可能性があるのですが、論文では「平均血糖や低血糖イベントで補正しても認知症発症リスクにほとんど影響がなかった」としています。低血糖を来さない最近の糖尿病の薬ではどうなのか気になりますね。

人種差が何によるものか不明です。はじめに紹介した論文では、年齢を限ると白人の方に有意差が出ていて、結果がばらついています。もう少し追加論文が欲しいです。

日本人でも検討してほしいですね。


令和元年8月21日

糖尿病関連死亡リスク:日本はアジアの優等生

糖尿病になると、合併症を併発しやすいこともあって死亡リスクが高くなります。どのくらいリスクが高くなるのでしょうか。

アジアにおける糖尿病関連死亡の論文が発表されました(JAMA 2019)。この論文によりますと、糖尿病関連死亡リスクは国・地域により異なり、日本はリスクの低い国になっています。台湾や中国田舎での糖尿病関連死亡リスクは2.6倍以上、バングラディシュ、シンガポール、中国都会は2.2倍程度、日本、大韓民国、インドは2.0倍未満です。

糖尿病関連死亡リスクの低い国にインドが入っているのが意外です。他国に比べて観察期間が短いのに死亡者が多いので、もしかすると異なったものをみているかもしれません(糖尿病がない人の死亡率が高く、糖尿病の影響が相対的に小さくなった可能性があります)。

先ほどの論文では日本の研究は10編ほど分析されています。その中のJPHC研究(BMJ 2015)を紹介します。1990-2010年に集めたデータの分析です。参加人数は男性46,017人、女性53,567人(研究開始時の年齢40-69歳)、観察機関は平均17.8年で、男性8223人、女性4640人が亡くなられています。糖尿病関連死亡のリスクは男性で1.60、女性で1.98でした。また、糖尿病における冠動脈疾患の死亡リスクは男性で1.76、女性で2.49、癌死亡は男性で1.25、女性で1.04でした。

最近の米国の糖尿病関連死亡のリスクをみますと、日本より低くなっています(J Am Heart Assoc 2019)。2002-2014年のデータ集計で、対象は963,648人、平均観察期間は8年です。

米国の糖尿病関連死亡のリスクは1.18でした。これに心血管疾患のリスク因子(肥満指数、non-HDLコレステロール、収縮期血圧、喫煙、過去の心血管疾患)を補正すると1.16、さらに血糖コントロールで補正すると0.99でした。糖尿病における心血管系死亡リスクはそれぞれ1.29、1.18、1.03でした。HbA1c6-6.9%が最も死亡リスクが低くなっています。

以前にスウェーデンの成績を紹介しました。(1)HbA1c 7%以上、(2)血圧 140/80mmHg以上、(3)アルブミン尿(微量〜顕性蛋白尿)、(4)喫煙、(5)LDLコレステロール97mg/dl以上。この危険因子が5つとも無い場合、全死亡、急性心筋梗塞、脳卒中ともにリスクが一般集団と変わりませんでした。

日本はアジアの中でみると優等生ですが、もう少し頑張って死亡リスクを下げたいですね。


令和元年6月7日

HbA1c 目標値をめぐる公開討論会

合併症予防のためのHbA1c目標値は7.0%未満です

平成25年5月31日まで6.9%未満でしたが、諸外国のガイドラインに合わせて 熊本宣言(糖尿病学会)で 7.0%未満に変更しました。

ガイドラインを合わせたということで、どの国でも同じ目標値という印象を受けます。しかし必ずしも統一されているわけではありません。米国では、昨年(2018年)米国内科学会(ACP)が7%と8%の間にすべきと言い出しました。このACPガイドラインは物議をかもし、7%未満を主張する米国糖尿病学会(ADA)と大喧嘩になりました。

先月(2019年3月)米国内分泌学会がニューオリンズで開かれた。この学会の中でHbA1c目標値をめぐる公開討論会が開かれました。ADA、ACPのそれぞれの立場にいる人が講演し、討論の前後で聴衆(学会参加者)が投票しました。

討論前の投票ではADA支持(HbA1c7%未満)が82%、ACP支持が(同7-8%)が18%でした。ACPを支持する人はかなり少ないです。ところが討論終了後の投票では、ADA支持が58%、ACP支持が42%と差が縮まりました。

ACPのガイドライン作成者、ウィルト医師は何を訴えたのでしょうか。

彼はまず「5-10年間HbA1c7%未満を達成しても臨床的なレベルで最小血管症(眼、腎、神経合併症)・大血管症(心血管系合併症)を減らさなかった」ことをあげました。ここで注意すべき点は、ACPガイドラインは UKPDS、ADVANCE、ACCORD、 VADT研究といった旧来の薬を使用した大規模研究だけを評価していて、新薬を使用した研究を考慮していないことです。

新薬は低血糖を来さず、心血管系イベントを減らすなど旧来の薬より魅力的です。しかしとても高い薬です。ウィルト医師はそこをつきました。彼に言わせますと、「高価なのは、低血糖がないという手軽さのコストです。合併症低下については、開発されてすぐの薬なのでまだはっきりしていません。新薬はそのコストに見合うだけの値打ちはありますか?」。

米国の高価な薬トップ25の中に糖尿病新薬が6つも入っています。糖尿病新薬はとっても高いのです。そして心血管系イベント減少がその値段に見合うかどうか、誰も計算していないと彼は主張しました。

どこまでコストを許容するかは難しい問題です。低血糖リスクの評価についても意見が分かれます。どちらの主張も間違っていないのでしょう。目標値は画一的でなく、個別に相談して決めるのが良いのかもしれません。

両発表者の利益相反情報です。ADA側の講演者は多数の製薬会社・学会から経済的支援を受けています(Adocia, ADA, AstraZeneca, Dexcom, Elcelyx, Eli Lilly, Fractyl, Intarcia, Lexicon, Metavention, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, National Institute of Environmental Health Sciences, NovaTarg, Novo Nordisk, Sanofi, Shenzhen Hightide Biopharmaceutical, VTV Therapeutics, Boehringer Ingelheim, Johnson & Johnson, National Center for Advancing Translational Sciences, National Heart, Lung, and Blood Institute, Patient-Centered Outcomes Research Institute, and Theracos)。

ACP側の講演者は製薬会社・学会からの経済的支援を受けていません。


平成31年4月13日

糖尿病患者の基礎エネルギー消費は多い

現在の栄養指導では「糖尿病患者のエネルギー消費は健康人より少ないという設定」で栄養指導が行われています。

例えば「日本人の食事摂取基準2015年」を読みますと、50-69歳男性の参照体位は166.6cm、65.3kgです。この体格で活動レベル1(生活の大部分が座位)の人の栄養所要量は2100kcalです。

ところが同じ体格の糖尿病の人は1530-1830kcal(軽い労作:25-30kcal/kg)と低いエネルギー量の指示がなされ、重い労作に従事している時に2100kcalが指示されます(糖尿病食事療法のための食品交換表)。随分違いますね。

最近の論文(Frontiers in Nutrition 2016)を読みますと、糖尿病患者の基礎エネルギー消費(BEE)は高いとされています。栄養指導の設定と逆ですね。HbA1cが8%を超えている人は健常人よりBEEが7.7%高くなります。糖尿病がコントロールされて安定すると、BEEの増加はなくなります。

糖尿病患者の基礎エネルギー消費(BEE)が高い理由として、(1) 尿糖で喪失する糖が計算上BEEを上げる、(2) 糖新生がBEEを上げる ことが考えられています。糖新生は「肝臓で新たにブドウ糖が作られる」ことで、糖尿病では糖新生が亢進しています。

実は糖尿病食事指導にある低めのエネルギー設定には根拠がありません。3年前の糖尿病学会の講演(勝川Dr)では、「低めのエネルギー設定は食品交換表作成委員会で提案され、根拠となったデータ公表がない」そうです。「糖尿病患者は摂取エネルギーを過小評価するので、少な目の設定で問題なく使われてきた」のが実情です。もし過小評価をしないのであれば、もう少し多めのエネルギー量を指示すべきです。

なお、糖尿病患者では健常人に比べて「運動によるエネルギー消費(AEE)」が少ないです。これは主に「糖尿病患者はあまり運動しない」ことと関連しています。その他の原因も考えられていますが(神経障害が進行すると歩き方が変わるなど)、運動することをぜひお勧めします。


平成30年12月13日