院長ブログ一覧

代謝とがん発生

糖尿病薬のメトホルミンはがんを抑える作用が期待され、治療試験が開始されています。今回は「メトホルミンが作用する場所」と「がん抑制遺伝子が働く場所」が共通している可能性について紹介します。

Li-Fraumeni症候群という病気があります。世界で400家系しかいないそうですから、非常にまれな病気です。親から子に伝わる遺伝子(TP53)に突然変異があり、がんが多発します。TP53というのは、p53を作る遺伝子です。p53は細胞周期や遺伝子(DNA)修復などを調節してがんを抑える働きがあります(がん抑制因子)。
  
このLi-Fraumeni症候群で、骨格筋のミトコンドリア呼吸代謝(酸化的代謝)が強くなっていることが示されました(NEJM 2013)。呼吸代謝は、酸素を使って多量のエネルギーを生み出す代謝です。p53は代謝系にも働いています

メトホルミンは、ミトコンドリア呼吸代謝を抑えることで効果を発揮します。「メトホルミンの作用」と「p53の働き」はつながっているように見えます。がん発生は遺伝子の変化だけが強調されてきましたが、代謝的な側面も重要です。今後その関連が明らかにされ、新しい治療に結びつくことを期待します。


平成25年5月9日

SGLT2阻害剤について

今回は糖尿病の新しい薬、SGLT2阻害剤(開発中)を紹介します。SGLT2阻害剤は尿糖を増やすことによって、血糖を下げる薬です。体重も下がります。

腎臓が糸球体で血液をろ過する時、血液中のブドウ糖(グルコース)はいったん尿(原尿)に出ます。このブドウ糖は尿細管で再吸収され、最終尿にはブドウ糖が出ない仕組みになっています。このブドウ糖再吸収に関わっているのが、Na-グルコース共輸送体2:SGLT2です。SGLT2阻害剤はこのSGLT2を抑える薬です。

SGLT2に生まれつき異常がある人がいますが、尿糖以外に大きな問題がありません。ですから、SGLT2を抑えても大きな副作用は出ないだろうと予想されています。

SGLT2阻害剤はもうすぐ使えそうです。ヨーロッパでは、昨年11月にダパグリフロジンが承認されました。米国では今年の4月にカナグリフロジンが承認されました(ダパグリフロジンは米国では不承認:発がん性の検討が不十分との理由)。我が国ではイプラグリフロジンが3月に申請されています。

開発には日本の会社が結構頑張っていて、カナグリフロジンは田辺三菱製薬、イプラグリフロジンはアステラス/寿製薬が創薬しています(ダパグリフロジンは、ブリストル・マイヤーズスクイブ/アストラゼネカ)。SGLT2阻害剤の主な副作用は尿糖増加による感染症(膣炎、膀胱炎)、尿量増加に伴う脱水症状です。


平成25年4月11日

追記:
SGLT2阻害薬は、田辺三菱製薬の人たち(荒川さん他)が基礎的研究を行いました(平成26年度日本薬学会創薬科学賞を受賞)。そこに大阪大学の金井先生がSGLT2遺伝子のクローニングを発表し、一気に製薬競争が始まりました。

メトホルミンの抗癌作用

山中博士がノーベル賞を受賞して、iPS細胞が有名になりました。iPS細胞(induced pluripotent stem cells)は人工多能性幹細胞です。幹細胞は分裂して自分と同じ細胞を作り出し、いろんな臓器に分化する能力をもつ細胞です。胚細胞でなく、体細胞を使って幹細胞を作ったところが山中先生の業績です。

癌にも幹細胞があります。癌幹細胞は、癌の浸潤(周辺への広がり)や転移に大きな役割を演じています。分化した癌細胞だけを除いても(治療によって癌が小さくなっても)、わずかの癌幹細胞が残れば癌が再発します。転移する能力も癌幹細胞の性質です。

転移は「上皮細胞が間葉細胞の性質を持つようになり、元の居場所から離れ、血流・リンパ流に乗って遠くに移動し、そこで再び上皮細胞の性質を持つようになって居つき、分裂して腫瘤を形成する」ことで起こります。性質が変化した細胞を生み出し、少数細胞から大きな腫瘤を作る能力を持つのが癌幹細胞です。本当に癌を治すには悪質な癌幹細胞を除くことが大切です。

メトホルミンという糖尿病の薬があります。1950年代から使われている古い薬ですが、最近注目を浴びています。それはメトホルミンを服用している人に癌が少ないことが明らかになったからです。1gの服用ごとに癌死亡が42%減少するとまとめた報告まであります。これまで治療法のなかった癌幹細胞に作用することもわかってきました(癌幹細胞には通常の癌細胞より低濃度でメトホルミンが作用します)。
 
メトホルミンは酸化的リン酸化を抑えてATP/AMPバランスを崩し、LKB1-AMPKを活性化させます。酸化的リン酸化は細胞がミトコンドリアでエネルギーを得るときの代謝経路です。ATPAMPは細胞内にあるエネルギーを貯める分子です。LKB1は癌抑制蛋白質、AMPKはAMPで活性化されるリン酸化酵素です。

少し難しい話になってきましたが、このLKB1-AMPKの活性化が癌細胞抑制の出発点です。このあとの経路では、mTOR経路の抑制が最も研究されています(mTORというのはラパマイシンが作用する標的ということで名づけられた蛋白質キナーゼです: mammalian Target of Rapamycin: 哺乳類のラパマイシン標的)。ラパマイシンはシロリムスとも呼ばれる免疫抑制剤で、平滑筋増殖抑制作用があり、薬剤溶出性血管内ステントに使われています。癌や糖尿病でmTORの制御異常が報告されています。AMPK以外の経路も提案されています。
 
メトホルミンは一般的な抗癌剤に比べると副作用が少なく、ずっと安全です。これまで糖尿病の人の成績しかありませんでしたが、糖尿病でない人に試されつつあります。メトホルミンは非治癒癌の治療を大きく変える可能性があり、今年中に抗癌治療としての方向性が明らかになることが期待されます。

 
平成25年1月31日

アクトスと膀胱癌の統計について

アクトスが膀胱癌を増加させる」可能性が指摘されて1年が経過しました。フランスは自国の成績をもとにアクトス処方中止を決定し、EUに中止をせまりました。しかしEUや米国、日本では根拠が不十分なため、科学的な成績が出るまで待つことにしました。心配されている方が多いと思いますが、この決着はなかなかつきそうにありません。

最近、同じ集団を対象にした2つの研究で、正反対の成績が発表されました。 (1) 英国医学雑誌の論文は「アクトスは膀胱癌を増加させる可能性」、(2) 英国臨床薬理学雑誌の論文は「増加させない可能性」を報告しました。今回はこの2つの論文を紹介します。

どちらも英国のプライマリーケアのデータベース(GPRD)がもとになっています。観察年度は2つの論文で異なりますが、それだけの影響でしょうか。

2つの論文の大きな違いは統計方法です。論文の中核にある統計方法は、(1) の論文はコホート内症例対照研究、(2) の論文はプロペンシティスコアを用いた手法です。


(1)の論文では、「膀胱癌1人」に対して「20人の対照」を選んでいます。実際の人数は「膀胱癌集団」が376人、「対照集団」が6699人です。この2つの集団を対象にアクトス処方と膀胱癌発症の関連を検討しました。この方法では対照の選び方が重要で、ここに偏りが出ると間違った結果が導き出されます。

(2)の論文では、まず個々の患者でアクトス処方を選ぶ傾向(プロペンシティ)を計算します。この傾向スコアが同一点になるように、アクトス「処方症例」と「非処方症例」を選んでいます。実際の人数は「処方症例」が17,249人、「非処方症例」が17,249人です。この2つの集団を対象にアクトス処方と膀胱癌発症の関連を検討しました。この方法は偏りをなくす手順(ランダム化)を統計的に行い、症例対照研究より優れた方法です。傾向スコアの計算をどのような変数で行うかが鍵になります。


比べ方がまったく違いますね。本当は、ランダム化して前向き(未来にむけて)に調査する方法がベストなのです。しかし、ベストの方法は実行がなかなか困難で時間もかかります。そこで過去の調査を生かす方法を考えて研究がなされたわけです。正反対の結果ということは、過去調査の限界を示しているのかもしれません

まだ学会報告(米国糖尿病学会2012)のみで慎重な対応が必要ですが、アクトスと膀胱癌関連の発端となったPROactive研究のその後です。追跡観察期間を6年に延長すると、最初に疑われた関連が認められなくなりました。PROactive研究は前向きランダム化二重盲検プラセボ対照試験です。この発表の丁寧な査読、および現在進行中の10年間の調査に期待します。

この問題に対して早く科学的な結論が出ることを期待します。


平成24年6月28日

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