肝臓によく効くインスリンは良くない
日本の話ではありませんが、インスリンの話題を２つ紹介します。
１つは吸入インスリン「Afrezza アフレッザ」の販売中止です。アフレッザは米国マンカインド社が開発し、フランスのサノフィ社が販売しました。以前に「Exubera エクスベラ」吸入インスリン（ファイザー社）が販売中止になりましたが、アフレッザも同様の経過をたどりました。吸入インスリンの普及は難しいようですね。
２つ目はリリー社の「Peglispro ペグリスプロ」インスリンの開発中止です。「ペグリスプロ」は持効型インスリンで、これまでの持効型インスリンにない特徴を持っています。肝臓によく効き、筋肉や脂肪組織にはあまり効かないのです。肝臓に効くことで (1) 肝臓で糖新生を抑えて血糖を下げ、筋肉や脂肪組織で効きにくいために (2) 低血糖が少なく、体重が減りやすいことが期待されました。
生理的に膵臓から分泌されるインスリン（内因性インスリン）は、門脈を通って肝臓に到着します。肝に入ったインスリンは一部が肝で使われ、約半分の濃度になって末梢組織に流れていきます。ところが、外から皮下注射したインスリン（外因性インスリン）では、肝と末梢組織に到着するインスリン濃度は同じになります。ですから、これまでのインスリン製剤の働きは内因性インスリンに比べると、肝で弱く 、末梢組織で強くなっていました。
「ペグリスプロ」では皮下注射しても「肝＞末梢組織」の効き方になります。それなら、「ペグリスプロ」の開発は理にかなっている気がします。実際の臨床でも（イマジン５研究）、「ペグリスプロ」の方が「ランタス」（最初に開発された持効型インスリン製剤）よりHbA1cが改善し（6.6% 対 7.1%）、低血糖が少なくなりました（夜間低血糖は60%減）。
では、「ペグリスプロ」の何が悪かったのでしょうか。実は脂肪の動きを忘れていたのです。末梢の脂肪組織でインスリンが十分に働かないと脂肪が分解し、遊離脂肪酸が増えます。増加した遊離脂肪酸は肝に運ばれ、肝内脂肪を増やし、インスリン抵抗性を引き起こします。肝障害が起こり、肝硬変から肝癌になる可能性もあります（NASHと呼ばれます）。さらに、遊離脂肪酸は動脈硬化や不整脈のリスクになる可能性もあります。実際、イマジン５研究では肝の脂肪含量が増加し、肝障害が起こり（肝酵素の上昇）、血清中性脂肪が増加し、HDLコレステロールが低下していました。
「ペグリスプロ」を開発していくなら、安全性をさらに厳しく確認していかなければなりません。開発中止は当然かもしれません。
平成28年５月30日