新しい糖尿病・肥満の薬の開発
新しい糖尿病・肥満の薬の報告が続いています。
ロベグリタゾンは韓国で開発中のPPARγ作動薬です。第３相試験の結果が報告されました（Diabetes Obs Metab 2025）。ロベグリタゾンは231人の糖尿病患者（メトホルミンとシタグリプチン服用者）に使われHbA1cが1.03％低下しました。
PPARγ作動薬はこれまで不幸な転帰をたどってきました。心血管系の副作用が疑われて廃薬になったロシグリタゾン（実は濡れ衣）、膀胱癌が疑われて使いづらくなったピオグリタゾン（アクトス：その後の研究でほぼ問題なし）があります。この２つの薬は治験段階では問題なく、市販後にクレームがつけられました。ロベグリタゾンは受け入れられるでしょうか。
エクノグルチドは中国発のGLP1受容体作動薬：cAMPバイアス型という新しいGLP1受容体作動薬です。第３相試験の結果が報告されました（Lancet Diabetes & Endocrinol 2025）。エクノグルチドはHbA1cを最大2.39％改善させ、体重を9-13％減少させました。
GLP1受容体作動薬は複数の信号経路を活性化します。活性化される経路は、主にGタンパク質/cAMP経路（インスリン分泌や体重減少に関与）とβアレスチン経路です。βアレスチン経路が活性化されると、受容体が細胞内に取り込まれ、Gタンパク質/cAMP経路の信号伝達が抑制されます。また他経路へ別信号が伝達されます。エクノグルチドはcAMP経路が強く活性化され、βアレスチン経路があまり活性化されない薬です。
カグリセマはアミリン受容体作動薬（カグリリンチド）とGLP1受容体作動薬（セマグルチド）の混合製剤です。ノボノルディスク社が開発中です。カグリリンチド単剤で10%、セマグルチド単剤で最大17.4%の体重減少がありますが、合剤のカグリセマは20.4%という体重減少を達成しました（NEJM 2025）。HbA1cは1.8％減少しました。
アミリンはインスリンと同じく膵β細胞から分泌されるペプチドホルモンです。胃排泄能抑制、食後のグルカゴン分泌抑制、摂食抑制、胃からの酸や消化酵素の分泌抑制、膵臓外分泌物の分泌抑制等の作用があり、米国ではアミリンの合成類似体Symlinが糖尿病治療薬として承認されています。
アミクレチンもノボノルディスク社が開発している薬です。単一分子でアミリン受容体とGLP1受容体の両方を刺激します。アミクレチンの第1b/2a相試験の結果が報告されました（Lancet 2025）。この論文は肥満患者を対象にしたものですが、体重が24.3％減少しています。
経口GLP1受容体作動薬：リベルサスの用量を増やして減量効果をみた成績も報告されています（NEJM 2025）。リベルサスを25mgまで増量しますと、体重が13.6％減少しました。
マリデバート カフラグルチド（GLP1受容体作動＋GIP受容体拮抗作用をもつペプチドー抗体複合体薬）の第２相試験の結果が報告されました（NEJM 2025）。長時間作用型で月１回の皮下注射です。肥満コホートで、12.3〜16.3％の体重減少、肥満・糖尿病コホートで8.4〜12.3％の体重減少、1.2〜1.6％のHbA1c減少を認めました。不思議なことに、マンジャロ（チルゼパチド：GLP1＋GIP受容体作動薬）とGIP受容体に対する作用が反対の薬です。
オルフォグリプロン（経口GLP1受容体作動薬）の第３相治験については4月に紹介しています。レタトルチドについては2年前に紹介しています。イーライリリー社が開発中の薬で、GIP・GLP-1・グルカゴン受容体の３重作動薬（トリプルG）です。現在第３相治験が進行中です。
良い薬ができると良いですね。
令和7年10月16日
オルフォグリプロンの第３相治験
オルフォグリプロンの第３相治験が終了し、その結果が4月17日付でリリー社のホームページに掲載されました。
オルフォグリプロンは経口のGLP１受容体作動薬です。同様の薬にノボ社のリベルサスがありますが、リベルサスと違って飲む時の制約（空腹時に飲む、30分は飲食不可）がありません。1日1回服用の薬です。中外製薬が発見しました。
服用期間は40週で、治療前の平均HbA1c、平均体重は8.0％、90.2kgでした。オルフォグリプロンは3、12、36mgが使われました。偽薬（プラセーボ）と比較して、HbA1c低下の有効性推定値はそれぞれ1.3、1.6、1.5％（偽薬群 0.1％）でした。体重減少の有効性推定値はそれぞれ4.4kg（4.7％）、5.5kg（6.1％）、7.3kg（7.9％）（偽薬群 1.3kg）でした。体重減少は治験終了時でまだ続いていて、さらに下がる可能性があります。
最も多くみられた有害事象は消化器系で、これはGLP１受容体作動薬に共通しています。下痢は、3、12、36mg 投与群でそれぞれ 19%、21%、26%（偽薬群 9%）でした。吐き気はそれぞれ13%、18%、16%（偽薬群 2%）、嘔吐はそれぞれ 5%、7%、14%（偽薬群 1%）でした。下痢が多い印象がいあります。有害事象による治療中止は、それぞれ6%、4%、8%（1%）でした。肝機能に関する安全性の問題は認められませんでした。
肥満治療薬としては今年末、糖尿病薬としては来年に世界各国で申請予定とのことです。
令和7年4月23日
チルゼパチドの糖尿病予防効果はとても大きい
チルゼパチド（マンジャロ）という糖尿病の薬があります。 「GLP1受容体作動薬＋GIP受容体作動薬」の働きをもつ薬ですが、多様な働きがあることが知られています。米国では抗肥満薬としても使われ、その場合はマンジャロでなく、ゼップバウンドという名前で販売されています。
チルゼパチドを３年間使用して、体重への効果、２型糖尿病の発症、安全性を検討した論文が発表されましたので、紹介します（NEJM 2024）。
第３相治験の成績です。対象者は2539人で、うち1032人が糖尿病予備軍です。治験は無作為二重盲検法で行われました。チルゼパチド5mg、10mg、15mg、偽薬（プラセーボ）群に１：１：１：１に振り分け、チルゼパチドあるいは偽薬を176週投与し、投与中止後17週まで観察しました。
176週の時点で、チルゼパチド5mg、10mg、15mg群および偽薬群は、-12.3%、-18.7％、-19.7％、-1.3％の体重変動がありました。分かりにくい書き方ですが、チルゼパチドの減量効果が高いことがわかります。
糖尿病発症に対する効果を検討しました。偽薬群では13.3％の人が糖尿病を発症しましたが、チルゼパチド群（全体）はわずか1.3％でした。発症予防効果は93％でした。投与中止後17週で検討すると、糖尿病発症はそれぞれ13.7％、2.4％でした（発症予防効果88％）。
最も多かった副反応は軽度〜中等度の消化管症状で、チルゼパチドを増量していく最初の20週に多くみられました。新しく発見された副反応はありませんでした。
令和7年1月22日
GLP1受容体作動薬による依存症治療の可能性
GLP1受容体作動薬を使っている人は依存症リスクが下がるようです。アルコール、コカイン、オピオイド依存症への期待は、エキセナチド（バイエッタ）、リラグルチド（ビクトーザ）など第一世代のGLP1受容体作動薬が使われるようになったころからささやかれていましたが、セマグルチド（オゼンピック）など第２世代のGLP1受容体作動薬が使われるようになって、期待が大きくなりました。今回、アルコール使用障害に対する論文が出ましたので紹介します（JAMAPsyciatry 2024）。
スエーデン全国規模の住民対象研究です。2006年1月から2023年12月までのデータ解析で、16-64歳の227,866人、全員がアルコール使用障害です。平均年齢40歳、フォロー期間8.8年、男性63.5％です。フォロー期間中に133,210人（58.5％）がアルコール使用障害で入院しました。
スエーデンは歴史的にアルコール依存症が多い国です（Scandinavian journal of public health 2008）。男性の8.6％、女性の4.5％が大酒飲みで、男性の4.1％、女性の2.5％がアルコール依存症と報告されています。
論文紹介に戻ります。GLP1受容体作動薬の効果ですが、セマグルチドを使っている人、次にリラグルチドを使っている人でアルコール使用障害や物質使用障害で入院するリスクが少なくなっていました。アルコール使用障害、物質使用障害で入院するリスクはセマグルチドでそれぞれ0.64、0.68、リラグルチドで0.72、0.78でした。アルコール依存症の薬では入院リスク0.98とわずかしか下がらず、GLP1受容体作動薬と大きく違っていました。身体的問題で入院するリスクもセマグルチド、リラグルチドを使っている人で0.78、0.79と少なくなっていました。
肥満/糖尿病でセマグルチドやリラグルチドを使っている人は飲酒に伴う入院が少なく、依存症の治療に使えるかもしれません。結論付けるにはまだまだ研究が必要ですが、効果が認められて使えるようになると良いですね。
令和6年12月27日