SGLT2阻害薬と尿アルコール検査
米国の話であって我が国では起こらない話ですが、興味をひいたので紹介します。
自動車運転時のアルコール（エタノール）検査の話（NEJM 2024）です。
米国では尿アルコールも自動車運転の検査に使われています。
60歳代（男性）の人が飲酒運転の罪に問われました。警察が行った4回の尿検査で、繰り返しエタノールが検出されたのです。彼は10ヶ月の間禁酒を続けていて、飲酒運転を否定しました。連絡を受けた主治医が新しい尿で再検すると、尿エタノール陰性でした。彼は5ヶ月前からSGLT2阻害薬（ジャディアンス）を服用しており、同薬の作用で尿糖（1000mg/dl）が出ていました。亜硝酸反応陰性、白血球反応陰性、尿培養はグラム陽性細菌＜50,000CFU/mlでした。
主治医は保護観察所に電話をして、尿検体の保管状況を尋ねました。分かったことは、尿検体を室温で保管していたことでした。主治医は尿検体を冷蔵庫から出して室温に戻し、24時間後にエタノールを再検しました。今度は尿エタノール陽性でした。警察検査の尿エタノール陽性は、尿検体を室温保管中に発酵反応が起こり、エタノールが産生されたことによります。
糖尿病の歴史において、尿の発酵は大切な発見の一つでした。
フランシス ホーム（1719-1813）は、「糖尿病患者の尿に酵母を入れると発酵する。最初は甘く、最後は甘みがなくなり、スモールビールの味がする」と観察しま した。スモールビールは、二番麦汁から作ったビールのことです。
SGLT2阻害薬は尿糖を増やすので、おそらく酵母が混入してコントロール不良の糖尿病と同じ発酵現象が起きたのですね。
令和6年3月6日
追記：
我が国のアルコール検査は主に呼気検査が行われ、米国のようなことは起こりません。
道路交通法施行令 第 26 条の二の二（呼気検査の方法）：法第六十七条第三項の規定による呼気の検査は、検査を受ける者にその呼気を風船又はアルコールを検知する機器に吹き込ませることによりこれを採取して行うものとする。
余暇時間の運動と糖尿病性最小血管障害（網膜症、腎臓障害、神経障害）
余暇時間の運動は、仕事で身体を動かすのと異なった健康上のメリットがあります。今回、余暇時間の運動と糖尿病性最小血管障害（網膜症、腎臓障害、神経障害）の関連を検討した成績が報告されましたので紹介します（Diabetes Care 2023）。
この報告をみると、余暇時間の運動はどの運動量であっても最小血管障害を予防するのに効果がありそうです。ただ残念なことに網膜症には効果がないようです。
この研究には２型糖尿病18,092人が参加しました（UK Biobank）。運動量を参加者に自己申告してもらい、週当たりのMET・時間に集計して分析しました。
METというのは「安静時の何倍の強さで運動している」かを示す運動強度の単位です。座って安静にしている状態が１MET、普通歩行が３METsです。運動量は、運動強度に運動時間を掛けてMET・時間で計算しました。
参加者を運動量（MET・時間）で分類しています。
運動なし：0 MET・時間
推奨以下の運動量：0-7.49 MET・時間
推奨運動量：---7.5-14.9 MET・時間
推奨以上の運動量：---15 MET・時間 以上
12.1年経過観察しました。その間に 672人（3.7％）が神経障害を、1,839人（10.2％）が腎障害を、2,099人（11.7％）が網膜症を発症しました。
「運動なし」を基準に最小血管障害の発症リスクを計算しました。
神経障害の発症リスクは
「推奨以下の運動量」で0.71、
「推奨運動量」で0.73、
「推奨以上の運動量」で0.67でした。
腎障害の発症リスクは、それぞれ0.79、0.80、0.80でした。網膜症では発症リスクの減少はありませんでした。
神経障害と腎障害の発症リスクを減らす最低運動量は週に1.5時間の歩行でした。
軽い運動でも神経障害と腎障害の予防が期待できそうです。ぜひ運動しましょう。
令和5年12月25日
週１回のインスリン注射
週１回注射のアイコデクインスリン（insulin icodec）の第３相治験の成績（NEJM 2023）を紹介します。
この治験ではアイコデクインスリン（週１回注射）とグラルギンインスリン（毎日注射）を比べています。インスリン治療が初めての人が対象で、両群とも492人が参加しています。インスリン以外の糖尿病薬は、インスリン分泌を促進しない薬（SGLT2阻害剤やGLP1受容体作動薬を含む）の併用を認めています。
52週治療を続けて、アイコデクインスリン群はHbA1cが8.50％から6.93％に減少し、グラルギンインスリン群は8.44％から7.12％に減少しました。
血糖が70-180mg/dlと良好な範囲にある時間はアイコデクインスリン群の方がグラルギンインスリン群より長く（それぞれ71.9％と66.9％）、アイコデクインスリンはグラルギンインスリンより良好な結果でした。
１週間あたりのインスリン量はアイコデクインスリン群で214単位、グラルギンインスリン群で222単位でした。
長時間作用型のインスリンでは低血糖が気になります。血糖が54mg/dl未満と低くなる時間は２群間で差がありませんでした。
「臨床的な低血糖」は83週時点でアイコデクインスリン群で226件/61人、グラルギン群で114件/66人でした。重症低血糖はそれぞれ１件と７件でした。
「臨床的低血糖＋重症低血糖」は83週時点でアイコデクインスリン群で0.30回/人・年、グラルギンインスリン群で0.16回/人・年でした。
アイコデクインスリンの方が低血糖が多いように見えますが、(1) アイコデクインスリン群の方がHbA1cが低かったこと、(2) 重症低血糖はグラルギンインスリン群に多かったこと、(3) アイコデクインスリン群（492人）の中でわずか3人が226件中105件の低血糖を起こしていること、(4) 低血糖頻度は１回/人・年未満で多くないこと、などから、アイコデクインスリンの方が低血糖を来しやすいと言えないようです。
アイコデクインスリンは前途有望のインスリン製剤のように思います。
令和5年10月4日
普通の飲み方ができるGLP-1受容体作動薬の開発
GLP-1受容体作動薬（ビクトーザ、バイエッタ、リキスミア、オゼンピックなど）は心血管系疾患を減らし、腎障害進行を遅らせるなどの効果があり、評価が高い糖尿病薬です。減量効果が強い薬もあって抗肥満薬としても期待されています。
GLP-1受容体作動薬は基本的に注射薬です。消化管から吸収されるよう工夫した飲み薬（リベルサス：セマグルチド）がありますが、起床時に服用し、30分は身体を起こしたままでいて、他に飲食をしないなど、特別な飲み方が必要です。
こういったことから、普通の飲み方ができるGLP-1受容体作動薬が望まれています。
オルフォグリプロンはリリー社が開発中の部分的GLP-1受容体作動薬で、飲み薬です。アミノ酸が連なったペプチド構造をもたないため、特別な飲み方を必要としません。
オルフォグリプロンの第２相試験の結果が発表されました。肥満患者を対象にした論文（NEJM 2023）と糖尿病患者を対象にした論文（Lancet 2023）の２つがあります。
肥満患者の論文（NEJM）を紹介します。参加者は272人、平均体重は108.7kg、BMIは37.9、観察期間は36週です。26週と36週で体重の変化率を検討しました。オルフォグリプロンは12、24、36、45mgを１日１回投与しています。
体重変動ですが、26週時点でオルフォグリプロン群は -8.6〜-12.6％と大きく減量しました。偽薬は-2.0％でした。36週時点では、オルフォグリプロン群 -9.4〜-14.7％、偽薬 -2.3％でした。
少なくとも10％の体重減少があったのはオルフォグリプロン群で46〜75％、偽薬群で9％でした。抗肥満薬として期待されます。
糖尿病患者を対象にした治験（Lancet）では血糖コントロールも改善しています。26週経過した時点のHbA1cは、オルフォグリプロン群で 2.10％減少、偽薬群で0.43％減少でした。その差はΔ1.67％で、なかなか強力な血糖改善剤として期待されます。
ぜひ薬になってほしいですね。
令和5年7月19日